Ansiolíticos, Hipnóticos e AINEs: Mecanismos e Usos

BUSPIRONA

• Agonista parcial.
• É indicada para ansiedade leve generalizada.
• Liga-se ao receptor de serotonina, que é um auto-receptor inibitório, reduzindo a liberação de serotonina.
• Liga-se a receptores de dopamina e noradrenalina, reduzindo a liberação de dopamina e noradrenalina, o que diminui o estado de alerta da pessoa por inibir a noradrenalina.
• Início da ação: dias ou semanas.
• É ineficaz contra crise de pânico ou estado de ansiedade grave.
• Efeitos Colaterais: náuseas, tontura, cefaleia e agitação.

BARBITÚRICOS

• Realizam atividade depressora do SNC e não são mais usados como ansiolíticos e hipnóticos.
• Em grandes doses causam depressão respiratória e cardiovascular.
• Exemplos: pentobarbital, fenobarbital (epilepsia), tiopental (anestésico).
• São considerados menos seguros do que os benzodiazepínicos.
• Mecanismo de Ação: os barbitúricos aumentam o tempo de abertura dos canais de cloro.
• Em concentrações baixas, intensificam o efeito de GABA-A e dependem da liberação pré-sináptica de GABA (modular).
• Em concentrações elevadas, ativam diretamente o receptor de GABA-A, causando depressão generalizada. Ligam-se a um sítio alostérico para barbitúricos no receptor GABA-A, aumentando a afinidade do sítio ativo por GABA, o que causa abertura dos canais de cloreto, hiperpolarizando o neurônio pré-sináptico.
• Além de perigosos na superdosagem, induzem alto grau de dependência e tolerância.
• Aceleram o metabolismo de muitos fármacos por induzir a síntese do citocromo hepático P450 e das enzimas de conjugação.

ZALEPLONA E ZOLPIDEM (Hipnóticos)

• São apenas hipnóticos.
• Têm efeito agonista sobre os locais dos benzodiazepínicos no receptor de GABA-A, ou seja, ligam-se exatamente onde se ligam os benzodiazepínicos e possuem o mesmo mecanismo dos benzodiazepínicos.
• Eficazes em aliviar insônia.
• Uso de 7 a 8 dias.
• Não causam insônia de rebote.
• Eficácia hipnótica prolongada.

ZOLPIDEM

• Meia-vida de 2h.
• Administração ao deitar.
• Efeitos Colaterais (se administrado no meio da noite / muito tarde): sedação matutina, retardo no tempo de reação e amnésia anterógrada.

ZALEPLONA

• Meia-vida de 1h.
• Possibilidade de dose segura mais tarde da noite.
• Administração ao deitar.
• É utilizado para quem tem dificuldade de conciliar o sono após acordar durante a noite (pode ser administrado 4h antes de acordar).

OUTROS ANSIOLÍTICOS

• Exemplos: Fluoxetina, Paroxetina, Sertralina.
• Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina (ISRS).
• Usados para transtorno da ansiedade, transtorno obsessivo compulsivo e pânico.

OUTROS FÁRMACOS

• Exemplos: Gabapentina, Valproato.
• Intensificam os efeitos de GABA.
• Usados para tratar transtornos ansiosos.

HIPNÓTICOS VENDIDOS SEM PRESCRIÇÃO

• Exemplos: Dramin, Difenidramina (antagonista de receptor de H1 de histamina, diminui o estado de vigília, causa sedação).
• Podem causar sonolência residual diurna e não causam dependência.

AINES (Anti-inflamatórios Não Esteroidais)

Mecanismo de Ação e Farmacocinética

• Mecanismo de Ação: Inibem a síntese da prostaglandina.
• Os AINES são ácidos orgânicos; inibidores competitivos reversíveis (com exceção do Ácido Acetilsalicílico).
• Administração: via oral, absorvido no intestino e um pouco no estômago; ligam-se fortemente a proteínas plasmáticas.

Efeitos Colaterais

• Distúrbios Gastrointestinais: náuseas, vômitos, gastrites, úlceras gástricas, hemorragia, anemia. (Com exceção dos inibidores seletivos da COX-2 e derivados do p-aminofenol).
• A lesão gástrica ocorre por administração via oral ou parenteral, e tem estes efeitos por inibir a COX-1 gástrica. Daí, deve-se utilizar análogos de prostaglandina (misoprostol), pois elas inibem a excreção de ácidos, aumentam o fluxo sanguíneo e estimulam a liberação de bicarbonato.
• Alteram a função plaquetária.
• Prolongam a gestação de 3 a 10 dias a mais porque as prostaglandinas atuam na contração inicial do útero.
• Alteram a função renal.
• Hipersensibilidade.

3 Principais Efeitos Terapêuticos

• Efeitos Anti-inflamatórios: reduzem a vasodilatação, diminuindo o fluxo sanguíneo local e o edema causados pela liberação de prostaglandina.
• Efeitos Analgésicos: ocorrem porque os AINES impedem o efeito das prostaglandinas nas fibras nociceptivas.
• Efeitos Antipiréticos: reduzem a febre por impedir a prostaglandina no hipotálamo.

Como Escolher um AINE

• Deve-se fazer um teste, escolher um AINE, utilizá-lo durante uma semana mais ou menos e verificar os efeitos terapêuticos e colaterais, pois existe grande variação nas respostas dos indivíduos a diferentes AINES. Os efeitos colaterais já aparecem nas primeiras semanas.
• Inicia-se sempre com doses pequenas, de preferência começar com AAS ou Ácido Propiônico.

AINES em Populações Específicas

• Crianças: O Ácido Acetilsalicílico foi substituído por Paracetamol, pois o AAS, quando associado a um quadro viral, pode causar Síndrome de Reye. A Dipirona pode causar ausência na produção de leucócitos. Utilizar então Naproxeno, Ibuprofeno, Tomeldina e Paracetamol.
• Gestantes: Não é muito recomendado o uso de AINE, porém, se for utilizado, usar em doses moderadas para não causar efeito teratógeno no feto. Deve-se interromper o uso na época prevista para o parto, pois o uso prolonga um pouco o tempo de gestação. É mais indicado o Paracetamol.

AINE x VARFARINA

• Deve-se ter cuidado ao utilizar estes dois medicamentos concomitantemente, porque os AINES inibem os tromboxanos e alguns AINES deslocam a Varfarina das proteínas, aumentando então a fração livre e potencializando o efeito anticoagulante.

Mecanismo de Inflamação e COX

• Os AINES inibem apenas a síntese de prostaglandinas e NÃO os leucotrienos ou outros mediadores da inflamação.
• Quando o tecido sofre uma lesão, ativa a fosfolipase A2, que atua nos fosfolipídeos, causando a liberação de ácido araquidônico, que pode sofrer a ação de 2 enzimas:

1. Da enzima lipoxigenase, que produz leucotrienos, que têm papel de realizar quimiotaxia.
2. E da enzima ciclo-oxigenase (COX), que produz prostaglandina (COX-2), que tem o papel de realizar dor, vasodilatação e febre. A enzima ciclo-oxigenase também produz tromboxanos (COX-1), que realizam agregação plaquetária.

Tipos de Ciclo-oxigenase (COX)

• COX-1: Constitutiva, presente em todos os tecidos.
• COX-2: Induzida, presente nas células inflamadas, ativada por mediadores químicos, como por exemplo, as citocinas.
• COX-3: Constitutiva, encontra-se amplamente no nosso organismo, mas não se sabe seus efeitos.
• Os AINES são agentes semelhantes ao Ácido Acetilsalicílico, pois possuem efeitos terapêuticos e colaterais semelhantes.

SALICILATOS

Como Analgésico

• É utilizado para dores de pouca intensidade.
• É a classe mais usada, pois não causa dependência nem tolerância, e tem ação periférica.

Como Antipirético

• Em doses moderadas, aumentam o consumo de oxigênio e aumentam CO2.
• Em doses tóxicas, aumentam a sudorese e contribuem para a perda de líquido e, consequentemente, a desidratação.

Efeitos Neurológicos

• Ocorrem em altas doses que causam o efeito tóxico (estímulo de convulsões e, em seguida, depressão). Também podem causar tinido, surdez, tontura, cansaço, confusão, delírio, psicose e coma.
• A regressão dos sintomas ocorre após 2 ou 3 dias de interrupção do uso do fármaco.

Respiração (Distúrbios do Equilíbrio Ácido-Básico)

• Aumentam a formação de CO2, estimulando o centro respiratório para eliminar CO2.
• Sequência de Distúrbios:
  1. Com a estimulação do centro respiratório, libera-se muito CO2 além do normal, o que acaba causando o aumento do pH sanguíneo, chamado de Alcalose Respiratória.
  2. A Alcalose Respiratória é Compensada, porque há perda de bicarbonato pela urina.
  3. Em seguida, ocorre a Acidose Respiratória, porque o excesso de salicilato acaba deprimindo o centro respiratório e aumentando o CO2, deixando o pH ácido.
  4. Então, ela não consegue se estabilizar novamente devido à falta de bicarbonato na urina, e por isso ocorre a Acidose Metabólica.
• OBS: Barbitúricos e opioides não devem ser utilizados juntos, pois podem causar depressão respiratória e acidose respiratória.

Alteração no Equilíbrio Hidroeletrolítico

• Diminui o CO2 sanguíneo, consequentemente aumenta a liberação de bicarbonato pela urina e, junto, eliminam-se sódio, potássio e água.

Efeitos Cardiovasculares

• Em doses terapêuticas, não há efeito nenhum.
• Em grandes doses, ocorre vasodilatação.
• Em doses tóxicas, deprimem o sistema cardiovascular.

Efeitos Gastrointestinais

• Desconforto gástrico, náuseas, vômito, ulcerações, hemorragia, anemia.

Efeitos Hepáticos

• Em altas doses, lesões hepáticas de início lento. Se parar o uso do fármaco, é reversível.

Efeitos Renais

• Retenção de sódio e água e redução da função renal.

Efeitos Uricosúricos (Ácido Úrico)

• Em doses pequenas (1 ou 2g ao dia), inibe a excreção e aumenta o ácido úrico no sangue.
• Probenecidas reduzem a reabsorção do ácido úrico pelo sangue. Se usado junto com salicilatos, aumentam a quantidade de ácido úrico.
• Em doses maiores que 5g ao dia, aumenta a excreção renal de ácido úrico.

Efeitos sobre o Sangue

• Prolonga o sangramento.

Farmacocinética

• Absorção por via oral bem absorvida. Junto com a alimentação, retarda o efeito. A absorção é passiva, dependente do pH. Concentração máxima em 1h.
• Distribuído para a maioria dos tecidos e líquidos transcelulares, atravessa a barreira placentária.
• Grande parte é absorvida em sua forma intacta e uma pequena parte é hidrolisada, formando ácido acetilsalicílico. Tanto na forma intacta quanto hidrolisada, ligam-se a proteínas plasmáticas.
• Excreção: pela urina. Quanto mais alcalina a urina, mais será eliminado.

Usos Terapêuticos

• Ácido Acetilsalicílico, Salicilato de Sódio.
• São usados para: cefaleia, artrite, dismenorreia, mialgia, neuralgia.

Efeitos Tóxicos

• 10-30g (morte).
• Intoxicação Crônica Leve: tontura, vômito, hiperventilação, sudorese, sede, redução auditiva, sonolência.
• Graus Graves de Intoxicação: distúrbios mais pronunciados do SNC (desidratação, hemorragia, insuficiência respiratória).

Tratamento de Superdosagem

• Lavagem gástrica para reduzir a absorção.
• Líquidos intravenosos (bicarbonato) para melhorar a desidratação e a acidose respiratória.
• Transfusão sanguínea ou vitamina K em caso de hemorragia.
• Utilizar glicose para melhorar a hipoglicemia e epinefrina em caso de choque anafilático.

ÁCIDO ACETILSALICÍLICO (AAS)

• O Ácido Acetilsalicílico realiza ligação covalente em COX-1 e COX-2, atuando como inibidor competitivo irreversível.
• A duração dos efeitos depende da taxa de renovação da COX.
• Quando ligado à COX-1, ele acetila a serina na posição 530, inibindo a formação de prostaglandina. Inibe também a COX-1 plaquetária, prolongando o tempo de sangramento. O fármaco fica ligado à COX-1 durante 8 ou 12 dias, que é o tempo de “vida” de uma plaqueta, ou seja, o organismo depende da formação de novas plaquetas.
• Quando ligado à COX-2, ele acetila a serina na posição 516, inibindo a formação de prostaglandina. Então, passa a produzir ácido 15-hidroxieicosatetraenóico, que sofre ação da enzima lipoxigenase, formando ácido 15-epilipoxina A4, que dá o efeito anti-inflamatório e aumenta o efeito do ácido acetilsalicílico.

DIFLUNISAL (Derivado do AAS)

• Inibidor competitivo da COX-1 e COX-2.
• Não tem efeito antipirético, apenas efeito analgésico.
• Causa efeitos gastrointestinais e tem ação antiplaquetária.

DERIVADOS DO PARA-AMINOFENOL: PARACETAMOL

• Bom analgésico e antipirético, porém anti-inflamatório fraco.
• Não inibe a ativação dos neutrófilos.
• Não exerce efeito: cardiovascular, respiratório, no equilíbrio ácido-básico, plaquetas, distúrbio gastrointestinal, e não interfere no ácido úrico.
• Administração: via oral.
• Metabolismo ocorre no fígado, onde uma pequena parte do Paracetamol sofre N-hidroxilação, formando um metabólito tóxico chamado N-acetil-benzoquinoneimina, que é inativado pela glutationa.
• O excesso do uso de Paracetamol pode causar uma falta de glutationa no organismo, o que irá causar uma lesão hepática.
• 10 a 15g causam hepatotoxicidade; 20 a 25g podem levar à morte. Em pessoas alcoólatras, as manifestações clínicas podem ocorrer nas doses terapêuticas.
• Nas primeiras 24h pode causar vômito, náuseas, dor abdominal, anorexia.
• Em 2-4 dias pode ocorrer lesão hepática.

Tratamento de Superdosagem de Paracetamol

• Lavagem gástrica nas primeiras 4h após a ingestão.
• Ou administrar por via intravenosa N-acetilcisteína até 36h após a ingestão, ou então por via oral Metionina, também em até 36h.

ENTODOLACO

• Inibidor seletivo de COX-2.
• Não causa distúrbio gastrointestinal nem plaquetário por não inibir a COX-1.

DICLOFENACO

• Inibe COX-1 e COX-2.
• É utilizado como anti-inflamatório, antipirético e analgésico.
• Reduz a concentração de ácido araquidônico livre por diminuir a liberação e captação do ácido pelos leucócitos.

DERIVADOS DO ÁCIDO PROPIÔNICO

• Exemplos: Ibuprofeno, Fenoprofeno, Naproxeno.
• São úteis e eficazes.
• São mais tolerados que AAS e Indometacina por causar menos distúrbios gastrointestinais.
• São analgésicos, antipiréticos e anti-inflamatórios.

MELOXICAM

• Inibe COX-2 10x mais que COX-1.

DERIVADOS DA PIRAZOLONA

• (Antipirina, Dipirona, Fenilbutazona...).
• Nos EUA é utilizada apenas a Antipirina.

DIPIRONA

• Não é utilizada nos EUA e em alguns países da Europa. Não é utilizada nestes países pela formação de agranulocitose irreversível, que impede a produção de leucócitos. Portanto, deve-se utilizar Dipirona quando nenhum outro AINE funcionar.
• É utilizada apenas em alguns países da Europa, Ásia e América Latina, e desde 1950 na Suécia.
• Administração por via oral.
• É anti-inflamatória, antipirética e analgésica.

FURANONAS DIARIL SUBSTITUÍDAS (ROFECOXIB)

• Inibidor seletivo de COX-2.
• Inibe a produção endógena de prostaglandina derivadas da COX-2.
• Não altera a função gastrointestinal e plaquetária.
• Analgésico, antipirético e anti-inflamatório.

PIRAZÓIS DIARIL SUBSTITUÍDOS (CELECOXIB)

• Inibidor seletivo de COX-2.
• Não altera a função plaquetária nem gastrointestinal.

NIMESSULIDA

• Não disponível nos EUA.
• Disponível na Europa.
• Analgésico, antipirético e anti-inflamatório.
• Inibidor seletivo da COX-2.
• Impede a formação de antioxidantes.
• Inibe a ativação de neutrófilos.
• Incidência muito baixa de efeitos gastrointestinais derivados da COX-1 gástrica.