Antibacterianos: Mecanismos de Ação, Classificação e Tratamento

Antibacterianos: Definições e Características

Substância produzida por vários microorganismos (bactérias, fungos, actinomicetos) que impedem o crescimento de outros microorganismos. Exceções incluem sintéticos, sulfonamidas e quinolonas. O conhecimento dos processos moleculares de replicação bacteriana permitiu o desenvolvimento racional de compostos que interferem no seu ciclo vital.

Mecanismo de Ação dos Antibacterianos

• Inibem a síntese da parede celular: Penicilinas, cefalosporinas, cicloserina, bacitracina, vancomicina (bacteriostáticos).
• Alteram a permeabilidade da parede: Polimixina, nistatina, anfotericina B (bactericidas).
• Afetam a síntese proteica: Cloranfenicol, tetraciclina, eritromicina e clindamicina (bacteriostáticos). Aminoglicosídeos (bactericidas).
• Afetam o metabolismo dos ácidos nucleicos: Rifampicina e quinolonas (bactericidas).
• Bloqueiam enzimas essenciais do metabolismo dos folatos: Trimetoprim e sulfonamidas (bactericidas).

Classificação dos Antibacterianos

1. Interferem na síntese/ação do folato: Sulfonamidas e Trimetoprima.
2. Fluorquinolonas.
3. β-lactâmicos: Penicilinas, Cefalosporinas.
4. Afetam a síntese de proteínas bacterianas: Tetraciclinas, Cloranfenicol, Aminoglicosídeos, Macrolídeos.
5. Miscelânea: Glicopeptídeos (Vancomicina) e Polimixinas (Colistina).
6. Antimicobacterianos.

1. Interferem na Síntese/Ação do Folato

Sulfonamidas

Exemplos: Sulfadiazina, Sulfametoxazol e Sulfadimidina.

Mecanismo de ação: Competem com o PABA pela enzima dihidropteroato-sintetase, impedindo a síntese de ácido fólico (bacteriostáticos).

Farmacocinética: Absorção oral, pico plasmático em 4h; atravessam barreiras; metabolizadas no fígado.

Efeitos adversos: Náuseas e vômitos, cefaleia, rara metemoglobinemia, hepatite e reações de hipersensibilidade.

Indicações terapêuticas (associadas a TMP): Queimaduras, cancro. Infecções respiratórias causadas por Nocardia e infecções urinárias.

Trimetoprima

Assemelha-se à pteridina do folato.

Mecanismo de ação: Antagonista do folato, potencializa a ação das sulfanilamidas (bacteriostático).

Farmacocinética: Absorção oral, atravessam barreiras, eliminação renal aumenta com pH ácido.

Efeitos adversos: Náuseas, vômitos, erupções cutâneas, alterações hematológicas, cristalúria.

Toxicidade: Anemia megaloblástica por deficiência de folato (repor ácido folínico).

Indicações terapêuticas em associação com sulfas: Infecções urinárias e respiratórias (Pneumocystis carinii).

2. Fluorquinolonas

A primeira quinolona não fluorada, o ácido nalidíxico, foi obtida durante a síntese da cloroquina. Atualmente incluem agentes fluorados de amplo espectro como ciprofloxacina, levofloxacina, ofloxacina, norfloxacina, acrosoxacina e pefloxacina; e os de menor espectro: ácido nalidíxico e a cinoxacina.

Mecanismo de ação: Atuam sobre a topoisomerase e a girase, alterando a replicação do DNA bacteriano.

Farmacocinética: Bem absorvidas por via oral, t½ varia de 3h (ciprofloxacina) a 10h (perfloxacina). Concentram-se nos rins, próstata, pulmões e fagócitos; a maioria não atravessa as barreiras. Antiácidos interferem na absorção; biotransformadas no fígado por enzimas P450 (embora sejam inibidoras desta enzima) e eliminadas na urina.

Efeitos adversos: Alterações gastrintestinais, erupções cutâneas, cefaleia e vômitos; podem ocorrer interações metabólicas com a teofilina (intoxicação).

Indicações terapêuticas: Amplo espectro, eficaz contra microorganismos Gram- e Gram+ e organismos resistentes às penicilinas e cefalosporinas. Principais indicações: infecções do trato urinário, infecções respiratórias por Pseudomonas e H. influenzae, prostatite, gonorreia, otite e osteomielite bacilar.

3. β-lactâmicos

Penicilinas

Fleming (1928) observou cultura de estafilococos contaminada por fungo do gênero Penicillium. Em 1941, notaram-se efeitos notáveis nos seres humanos. Podem ser destruídas por amidases e β-lactamases (penicilinases). Outros: cefalosporinas e cefamicinas.

Tipos: Naturais - benzil fenoximetilpenicilina. Resistentes a β-lactamase - flucloxacilina. Amplo espectro - ampicilina, amoxicilina. Espectro ampliado - carbenicilina.

Mecanismo de ação: Interferem na síntese da parede celular bacteriana, inibem a enzima de transpeptidização; lisam a bactéria ao inibir um inativador de enzimas autolíticas da parede celular.

Farmacocinética: Absorção oral variável, IV ou IM com ampla distribuição. Insolúveis em lipídeos, não penetram nas células dos mamíferos nem atravessam barreiras; eliminação por secreção tubular com t½ curta.

Efeitos adversos: Hipersensibilidade causada pelos metabólitos; superinfecção.

Indicações terapêuticas: Isoladas ou em associação, constituem fármaco de escolha na quimioterapia bacteriana; ex.: infecções por estafilococos e estreptococos; meningite bacteriana; endocardite; bronquite; otite; faringite; gonorreia; sífilis, etc.

Cefalosporinas

Isoladas dos fungos Cephalosporium e Streptomyces, as semissintéticas são de amplo espectro, hidrossolúveis e relativamente estáveis em pH ácido.

Mecanismo de ação: Idêntico ao das penicilinas (interferem na síntese do peptídeo da parede celular bacteriana).

Resistência: Maior em bactérias Gram- que codificam uma β-lactamase mais ativa na hidrólise das cefalosporinas.

Classificação: 1ª geração: cefalexina, cefalotina. 2ª geração: cefuroxima, cefoxitina, cefaclor. 3ª geração: cefotaxima, ceftriaxona. 4ª geração: cefepima (> resistência a β-lactamase).

Farmacocinética: Algumas administradas por via oral (cefalexina), a maioria IM ou IV; ampla distribuição, algumas atravessam barreiras (cefoperazona, ceftriaxona, cefotaxima e cefuroxima); eliminação por secreção tubular, eliminadas na bile.

Indicações terapêuticas: Bactérias Gram- e Gram+, septicemia, pneumonia, infecção urinária, meningite, sinusite, etc.

Efeitos adversos: Hipersensibilidade; nefrotoxicidade e intolerância ao álcool.

4. Afetam Síntese de Proteínas Bacterianas

Tetraciclinas

Mecanismo de ação: Inibem a síntese de proteínas, são bacteriostáticos.

Farmacocinética: Via oral ou parenteral, absorção intestinal irregular (alimentos), prejudicada (cálcio, ferro, magnésio, alumínio), exceto minociclina e doxiciclina; ampla distribuição, atravessam barreiras; eliminação renal e na bile.

Indicações terapêuticas: 1ª escolha: riquétsias, micoplasma, peste, clamídias, brucelose, cólera, leptospirose. 2ª escolha: infecções respiratórias, acne, meningite, diarreia.

Efeitos adversos: Distúrbios gastrintestinais, hipoplasia dentária e deformidades ósseas, aplasia medular, fototoxicidade e tontura.

Cloranfenicol

Originalmente isolado do Streptomyces.

Mecanismo de ação: Inibe a síntese de proteínas, liga-se à unidade 50S do ribossomo da bactéria, assim como a eritromicina e clindamicina.

Farmacocinética: Administração via oral com pico plasmático em 2h. Ampla distribuição, atravessa barreiras; metabolismo hepático; eliminação urinária.

Indicações terapêuticas: Amplo espectro bactérias Gram- e Gram++, bactericida para H. influenzae; meningite, febre tifoide, conjuntivite. Resistência devida à produção de cloranfenicolacetiltransferase.

Efeitos adversos: Aplasia medular (pancitopenia), síndrome cinzenta do recém-nascido, hipersensibilidade, superinfecção.

Aminoglicosídeos

Mecanismo de ação: Inibem a síntese de proteínas bacterianas (bactericidas dose-dependente). Transportada para o interior da célula (oxigênio dependente), inibe a translocação do mRNA. Pouco efeito sobre microorganismos anaeróbicos.

Farmacocinética: Extremamente polares, não são absorvidas no TGI; após IM, absorção rápida pelos tecidos (pico 30'); não atravessam barreiras (placenta); baixa distribuição nos tecidos, concentram-se no ouvido interno e na córtex renal; t½ plasmática é de 2-3h.; eliminação renal por filtração glomerular.

Efeitos adversos: Grave ototoxicidade e nefrotoxicidade (dose-dependente - a metilmicina é a menos tóxica); monitorar concentrações plasmáticas; rara paralisia causada por bloqueio da junção neuromuscular.

Indicações terapêuticas:

• Estreptomicina: Endocardite bacteriana, tuberculose e tularemia (febre do coelho).
• Gentamicina: Pneumonia, sepse, infecções urinárias, meningite, endocardite, queimados.
• Tobramicina: Oftalmologia.
• Kanamicina: Tuberculose (pouco uso).
• Neomicina: Preparação do intestino para cirurgias (via oral); uso tópico.

Macrolídeos

Eritromicina foi descoberta em 1952 como um produto metabólico da Streptomyces erythreus. Claritromicina e Azitromicina são derivados semissintéticos.

Mecanismo de ação: Inibem a síntese de proteínas bacterianas (translocação do RNA), ao ligarem-se à unidade 50S do ribossomo. Competem com o cloranfenicol. Bacteriostáticos ou bactericidas (altas doses) contra cocos e bacilos Gram+.

Farmacocinética: Administração via oral (eritromicina pouco estável em meio ácido, embora IV possa ocorrer tromboflebite local); absorção no intestino (éster); ampla distribuição, mas não atravessam barreiras; t½ eritromicina é de 3h, claritromicina é 3x maior, azitromicina é 10x maior; concentram-se nos fagócitos, potencializam a destruição das bactérias. Inativados no fígado (enzima P450 - claritromicina forma metabólito ativo), excreção na urina e bile.

Efeitos adversos: Distúrbios gastrintestinais, reações de hipersensibilidade, distúrbios da audição, icterícia colestática e superinfecção. Inibem a enzima CYP3A4 com importantes interações farmacológicas na clínica.

Resistência: Bombeamento para fora do microorganismo; metabolismo por metilases; hidrólise por esterases; mutação alterando a unidade 50S.

Indicações terapêuticas: Principalmente tuberculose e pneumonias; infecções por estreptococos: faringite, sinusite e erisipela; infecção por Helicobacter pylori: úlcera péptica; sífilis e tétano.

5. Miscelânea

Clindamicina

Mecanismo de ação: Bacteriostático, liga-se à subunidade 50S do ribossomo e inibe a síntese de proteínas.

Farmacocinética: Absorção oral com pico de concentração plasmática em 1h.; t½ de 3h; ampla distribuição e pouca passagem para o SNC e grande para a placenta. Alta ligação com proteínas plasmáticas, acumula-se em leucócitos, macrófagos e abcessos; biotransformação hepática e eliminação na bile e na urina.

Efeitos adversos: Diarreia, colite grave (1-10%), síndrome Stevens-Johnson (eritema multiforme), bloqueio junção neuromuscular.

Indicações terapêuticas: Infecções graves por cocos Gram+ aeróbicos; no tratamento de abscesso pulmonar/infecções pleurais; administração tópica ou oral no tratamento da acne e vaginose bacteriana.

Vancomicina

É um glicopeptídeo tricíclico produzido pelo Streptococcus orientalis.

Mecanismo de ação: Bactericida, inibe a síntese da parede celular de bactérias sensíveis; resistência dos enterococos decorre da alteração da molécula de D-alanil da parede.

Farmacocinética: Administração IV por infusão lenta; t½ de 6h, ampla distribuição, 30% ligada a proteínas plasmáticas; excreção glomerular.

Efeitos adversos: Hipersensibilidade; infusão venosa rápida pode causar eritema, urticária, hipotensão, taquicardia, ototoxicidade e nefrotoxicidade.

Indicações terapêuticas: Utilizada para tratamento de infecções graves e resistentes a outros antibióticos: osteomielite, endocardite, pneumonia, abcessos.

Polimixinas

Polimixina B e Colistina (Polimixina E)

Extremamente nefrotóxicas, restrita ao uso tópico.

Indicações terapêuticas: Bactéria Gram-; uso tópico: infecções na pele, ouvido, olho e membranas submucosas.

6. Antimicobacterianos

Infecções Micobacterianas

Tuberculose: Mycobacterium tuberculosis.

Hanseníase: Mycobacterium leprae.

Características: Doenças crônicas necessitam tratamento prolongado; o microorganismo fagocitado pode sobreviver no interior dos macrófagos; resistência.

Fármacos para Tratamento da Tuberculose

Isoniazida

Sintetizada a partir do ácido nicotínico, é o mais importante fármaco para o tratamento da tuberculose.

Mecanismo de ação: Pró-droga que se converte a um metabólito ativo por ação da catalase das micobactérias; sua ação primária é inibir a síntese de elementos formadores da parede celular da bactéria.

Farmacocinética: Absorção oral prejudicada por antiácidos; pico plasmático 1-2h.; ampla distribuição no organismo; atravessa barreiras; biotransformada no fígado; bimodal; eliminação urinária.

Efeitos adversos: Erupções cutâneas, febre, neurite periférica, reações hematológicas, hepatite, artrite e interações (IMAO).

Indicações terapêuticas: Tratar infecções ativas com uso intermitente exige outros agentes associados; na profilaxia, uso isolado; administração em conjunto com piridoxina (B6) evita neuropatia periférica.

Rifampicina

Derivado semissintético da Amycolaptosis mediterranei, um dos mais ativos agentes antituberculose.

Mecanismo de ação: Inibe a RNA polimerase da micobactéria, formando um complexo (droga-enzima) que impede a formação da cadeia peptídica. Em altas doses pode inibir a síntese de RNA em mamíferos.

Farmacocinética: Administração oral com pico plasmático em 2-4h. Ciclo entero-hepático sofre desacetilação com metabólito ativo e pouco reabsorvido; distribuição ampla, inclusive atravessa barreiras (LCR); eliminação nas fezes e na urina.

Efeitos adversos: São raros, pode ocorrer febre, náusea, vômito e erupções; não deve ser utilizada em indivíduos hepatopatas.

Indicações terapêuticas: Em associação com isoniazida para tuberculose e isoladamente na profilaxia da meningite meningocócica ou por H. influenzae.

Etambutol

É um composto solúvel em água e estável ao calor.

Mecanismo de ação: Inibe a atividade da arabinosil transferase na síntese da parede das micobactérias.

Farmacocinética: Absorção oral com pico de concentração de 2h.; t½ de 3 a 4h. Eliminada por filtração glomerular e secreção tubular.

Efeitos adversos: Diminuição da acuidade visual, aumento de urato sanguíneo, reações cutâneas, dores estomacais.

Indicações terapêuticas: Para o tratamento da tuberculose em associação à isoniazida; não é recomendada para crianças.

Pirazinamida

É um composto sintético análogo à nicotinamida.

Mecanismo de ação: Atividade bactericida em pH ácido, útil pois a bactéria habita o interior de fagosomas ácidos no macrófago. Inibe a sintase I que forma ácidos graxos bacterianos.

Farmacocinética: Absorção oral com ampla distribuição pelo organismo e barreiras; pico plasmático bifásico (2h. e 8h.); T½ 10h; eliminação por filtração glomerular.

Efeitos adversos: Efeito hepatotóxico sugere controle sistemático; inibe excreção de uratos; artralgias, náusea e vômitos.

Indicações terapêuticas: Principalmente para o esquema de terapia múltipla rápida (6 meses).

Cicloserina

Antibiótico de largo espectro produzido pela Streptococcus orchidaceus. Atualmente produzida por síntese orgânica.

Mecanismo de ação: É um análogo da D-alanina e impede a síntese da parede do micrococo e outras bactérias.

Farmacocinética: Absorção oral com pico de concentração de 3 a 4h., distribuição ampla e eliminação in natura pela urina.

Efeitos adversos: Sonolência, tremores, confusão mental, irritabilidade, etc., que desaparecem com a retirada do tratamento. Não deve ser administrada a pacientes depressivos ou epilépticos nem associada ao álcool.

Indicações terapêuticas: Somente para indivíduos resistentes aos outros fármacos.

Profilaxia da Tuberculose

Tratamento da infecção latente previne a progressão para doença ativa. Expostos simplesmente; tuberculina+; pacientes imunossuprimidos; história de tuberculose anterior; contato íntimo:

• Isoniazida: 6 meses reduzem risco em 65%.
• Rifampicina: 4 meses.
• Rifampicina + Pirazinamida: 2 meses.

TRATAMENTO DA HANSENÍASE

Fármacos

Dapsona

Mecanismo de ação: Quimicamente relacionada com as sulfonamidas, inibe a síntese de folato.

Farmacocinética: Boa absorção oral; distribuição por todo o organismo; acumula-se nos rins e fígado; t½ 24 a 48h; ciclo entero-hepático; eliminação na urina sob forma acetilada.

Efeitos adversos: Metemoglobinemia, anemia, vômitos, dermatite e neuropatia.

Indicações terapêuticas: Para ambos os tipos de lepra; evitar resistência associando a outros fármacos.

Clofazimina

Mecanismo de ação: Possui também atividade anti-inflamatória; parece atuar sobre o DNA.

Farmacocinética: Absorção oral, acumula-se no organismo especialmente no sistema mononuclear fagocitário; T½ pode atingir 8 semanas.

Efeitos adversos: Coloração na pele e na urina; náusea, vertigem, cefaleia e alterações gastrintestinais.