Antidepressivos e Estabilizadores do Humor

Capítulo 6 - Medicamentos Antidepressivos e Estabilizadores do Humor

• Em 1949, o psiquiatra australiano John Cade observou que o lítio produzia um quadro de sedação quando administrado em cobaias. Cade desconhecia, na época, que tal efeito era decorrente de efeitos tóxicos do lítio; Cade propôs que essa substância poderia ser útil para o tratamento de distúrbios maníacos. Tratou alguns pacientes com sucesso;
• Magens Schou, no fim da década de 1950, demonstrou a eficácia do lítio por meio de estudos controlados;
• A distimia (antiga neurose depressiva) é caracterizada por pelo menos 2 anos de humor deprimido na maior parte dos dias, acompanhados de sintomas depressivos que não chegam a caracterizar um episódio depressivo maior;
• Os distúrbios depressivos não especificados incluem quadros depressivos que não preenchem os critérios para depressão maior ou distimia ou para qualquer outro quadro de depressão;
• Os distúrbios bipolares envolvem a presença obrigatória, na história do paciente, de episódios maníacos, mistos ou hipomaníacos. Frequentemente também ocorrem episódios depressivos maiores (podem ocorrer sintomas psicóticos);
• Distúrbio ciclotímico está relacionado à presença, durante pelo menos 2 anos, de vários períodos de sintomas hipomaníacos e depressivos que não preenchem o critério para episódios maníacos ou depressivos maiores. Curso crônico e flutuante;
• Reconhecimento de que a imipramina bloqueava a recaptação neuronal de noradrenalina e serotonina, cujos níveis cerebrais são aumentados pelo bloqueio da MAO, somado à observação de que a reserpina, substância que depleta monoaminas, provoca quadros depressivos em 10 a 20% dos pacientes e que a anfetamina, substância que libera noradrenalina e diminui sua recaptação neuronal, tem efeito euforizante, embora não seja antidepressiva, levou à proposição por Shchildkraut e Kety, na década de 60, de que a depressão era causada por diminuição da noradrenalina cerebral e que tratamentos antidepressivos eram eficazes por normalizar essa neurotransmissão. Pouco tempo depois, Lapin e Oxenkrug propuseram algo semelhante em relação à serotonina (essas 2 propostas compõem o que é denominado teoria monoaminérgica clássica da depressão);
• A teoria monoaminérgica clássica, embora de grande importância heurística na psicofarmacologia, não explicava a necessidade de tratamentos prolongados para que o efeito clínico de antidepressivos ficasse aparente;
• Em relação à espécie humana, existe um número crescente de evidências de que fatores estressantes, principalmente de origem psicossocial, desempenham papel importante no desenvolvimento de distúrbios afetivos. Verificou-se, por exemplo, que existe um aumento significativo na incidência de tais eventos nos três meses que precedem o início do quadro depressivo;
• Mecanismos serotonérgicos também são importantes, pois parecem influenciar a sociabilidade de diferentes espécies de mamíferos. Drogas que aumentam esta neurotransmissão facilitam o desenvolvimento de dominância em primatas;
• Teoria do Desbalanceamento de Receptores de Serotonina nos Distúrbios Afetivos: Segundo ele, esses distúrbios seriam causados por uma deficiência de neurotransmissão mediada por 5-HT1a e/ou excesso daquela mediada por 5-HT2;
• Os medicamentos empregados no tratamento de distúrbios afetivos podem ser classificados em:

1. Antidepressivos tricíclicos: é o grupo mais antigo de drogas, apresentando estrutura tricíclica e efeitos farmacológicos semelhantes (Ex. imipramina, desipramina)
2. Antidepressivos de segunda geração (ou atípicos): grupo de drogas introduzidas mais recentemente na clínica, heterogêneos em termos de estrutura e efeitos farmacológicos. Incluem compostos como os inibidores seletivos de recaptação de serotonina ou ISRS (Ex. fluoxetina, fluvoxamina)
3. Inibidores da MAO: incluem a fenelzina, a clorgilina
4. Estabilizadores do humor: representados pelo lítio. Outras drogas que também são empregadas com essa finalidade são os anticonvulsivantes Carbamazepina e o ácido valpróico

• Em 1962, Jules Axelroad sugeriu que drogas como a imipramina possuíam a capacidade de bloquear a recaptação neuronal de noradrenalina, observação que logo foi estendida para a recaptação de serotonina e, em menor quantidade, com relação à dopamina;
• Além do bloqueio de recaptação de monoaminas, muitos compostos antidepressivos possuem afinidade por diversos receptores, dos quais se destacam os muscarínicos, alfa-adrenérgicos e histamínicos. O bloqueio competitivo desses receptores é responsável por alguns efeitos colaterais destas drogas. Os compostos de segunda geração (atípicos) possuem usualmente menor afinidade por esses receptores e, em consequência, menor incidência de efeitos colaterais como hipotensão postural, sedação e efeitos anticolinérgicos. No entanto, algumas exceções existem, como mianserina e maprotilina;
• Um efeito compartilhado pelos antidepressivos é o aparecimento, em alguns pacientes, de quadro hipomaníaco durante o tratamento, o que é referido em inglês como o switch process
• Os antidepressivos atípicos compõem, na realidade, um grupo heterogêneo de compostos em termos de estrutura química e efeitos farmacológicos. Um número significativo de ensaios clínicos controlados sugere que esses antidepressivos têm eficácia terapêutica similar aos tricíclicos, talvez devido à não seletividade dos compostos tricíclicos;
• Efeito da ação crônica de antidepressivos: Os estudos realizados nestas últimas décadas mostraram que o uso crônico de antidepressivos leva a modificações em diversos sistemas cerebrais. Os principais envolvidos são: Sistema Noradrenérgico; Sistema Serotonérgico e Dopaminérgico;
• Farmacocinética dos antidepressivos tricíclicos e de segunda geração: Devido ao tratamento continuado, essas drogas são administradas por via oral, muitos desses compostos apresentam metabolismo de primeira passagem e pode resultar em metabólitos ativos; apresentam meia-vida longa, por isso pode ser administrado em dose única, sendo à noite quando se quer conseguir a sedação, ou pela manhã se o objetivo é manter o estado de alerta, porém, aplicando em doses únicas existe uma incidência maior no aparecimento de efeitos adversos, fazendo com que muitas vezes seja necessário aplicar as doses diárias divididas. Doses iniciais são menores, devendo ser aumentadas até a obtenção dos efeitos desejados, ou caso o aparecimento de efeitos adversos exija a redução;
• Efeitos Farmacológicos dos Inibidores da MAO: A MAO é uma enzima que transforma catecolaminas em seus respectivos aldeídos e localiza-se principalmente na membrana externa das mitocôndrias;
• Pela sua localização, a MAO atua preferencialmente sobre o neurotransmissor que está "livre" no citoplasma, isto é, aquele que foi recaptado pelo terminal e que ainda não foi captado pelos grânulos;
• Os primeiros compostos utilizados clinicamente de inibidores atuam como inibidores irreversíveis. A recuperação da atividade enzimática requeria a síntese de novo e várias semanas poderão ser necessárias para a recuperação total da atividade da MAO após o término do uso da droga;
• Mais recentemente surgiram os inibidores reversíveis da MAO-A. Composto com ação curta. A eficácia dos inibidores da MAO no tratamento de distúrbios depressivos parece semelhante à de outros antidepressivos. O uso prolongado dessas drogas leva a alterações semelhantes às observadas com os antidepressivos;