Bioquímica Metabólica: Vias e Regulação

Metabolismo de Lipídios

Degradação de Ácidos Graxos no Tecido Adiposo e sua Regulação

A quebra de ácidos graxos ocorre em períodos de fome. O hormônio liberado em situações de hipoglicemia é o glucagon, que está associado à fome. O glucagon é liberado, liga-se ao seu receptor na membrana do adipócito, ocorrendo a ativação da proteína G, que por sua vez ativa a adenilato ciclase. Ele não entra na célula, apenas se conecta ao receptor, sinalizando a baixa concentração de glicose. A adenilato ciclase transforma ATP em cAMP (AMP cíclico), que geralmente existe em baixa concentração na célula. O cAMP ativa a proteína quinase A (PKA), que irá fosforilar a triacilglicerol lipase, ativando-a. Após isso, a triacilglicerol lipase quebra o triacilglicerol, liberando glicerol e ácidos graxos livres. Esses ácidos graxos livres saem do tecido adiposo, onde estavam armazenados, e caem na corrente sanguínea. A proteína albumina atua como transportadora, levando os ácidos graxos para os tecidos que necessitam de energia.

Transporte de Ácidos Graxos para a Matriz Mitocondrial

Para continuar sua oxidação, a molécula de Acil-CoA precisa entrar na matriz mitocondrial. No entanto, ela não consegue atravessar a membrana interna da mitocôndria. Para adentrar, o grupo CoA é removido e o grupo acil une-se à carnitina, formando a acilcarnitina, que consegue entrar na mitocôndria. Ao entrar, a carnitina é removida e o ácido graxo volta a se juntar ao CoA, formando novamente o Acil-CoA, agora dentro da mitocôndria. Feito isso, a carnitina retorna para o espaço intermembranar para transportar mais ácidos graxos. Quando o Acil-CoA está dentro da mitocôndria, ele está pronto para sofrer a Beta-Oxidação.

O Processo de Beta-Oxidação e sua Regulação

A beta-oxidação é um processo de produção de energia a partir dos ácidos graxos, por meio de sucessivas remoções, por oxidação, de conjuntos de dois átomos de carbono na forma de Acetil-CoA. Um exemplo é o Ácido Palmítico, um ácido graxo de 16 carbonos que sofre beta-oxidação 7 vezes até converter todos os seus carbonos em Acetil-CoA, que então seguem para o Ciclo de Krebs.

A Beta-Oxidação consiste em 4 etapas sequenciais:

1. Desidrogenação: Dois hidrogênios (H) são retirados da molécula, formando uma dupla ligação entre carbonos e reduzindo FAD em FADH₂.
2. Hidratação: A adição de H₂O causa a quebra da dupla ligação dos carbonos.
3. Desidrogenação: Dois hidrogênios são novamente retirados, formando uma dupla ligação entre um carbono e um oxigênio, e o NAD⁺ é reduzido a NADH + H⁺.
4. Tiólise: Há a adição de um grupo CoA que irá clivar a molécula, formando um grupo Acetil-CoA e um grupo Acil-CoA (com dois carbonos a menos), que continuará no ciclo até ser totalmente convertido em Acetil-CoA.

Biossíntese vs. Degradação de Ácidos Graxos

O organismo sintetizará ácidos graxos quando houver excesso de nutrientes. O palmitato (um ácido graxo) é sintetizado a partir de precursores pequenos como o acetil-CoA e o malonil-CoA. Existem duas enzimas-chave que participam do processo: a acetil-CoA carboxilase e o complexo da ácido graxo sintase (AGS). A acetil-CoA carboxilase sintetiza malonil-CoA com gasto de ATP. O ciclo de reações da AGS envolve condensação, redução dependente de NADPH, desidratação e uma nova redução dependente de NADPH. Esse ciclo se repete até que o palmitato se forme. A síntese de ácidos graxos é regulada na etapa de formação do malonil-CoA e ocorre exclusivamente no citossol.

Em contraste, os ácidos graxos são degradados dentro da mitocôndria. Ácidos graxos de cadeia curta podem atravessar livremente a membrana da mitocôndria, mas os de cadeia longa precisam ser transportados pela via da carnitina. A degradação ocorre no ciclo de Lynen (beta-oxidação), onde cada volta produz 1 acetil-CoA, 1 FADH₂ e 1 NADH.

Metabolismo de Aminoácidos e Ciclo da Ureia

O Papel das Transaminases

As transaminases (ou aminotransferases) catalisam a transferência de grupos amina entre aminoácidos e alfa-cetoácidos. Isso permite a interconversão de aminoácidos, sendo um passo crucial para a oxidação de seus esqueletos carbônicos e para a síntese de aminoácidos não essenciais. Um produto comum dessas reações é o glutamato. O aminoácido que perde seu grupo amina é convertido em seu alfa-cetoácido correspondente.

Alta Concentração de Transaminases no Fígado

As transaminases estão presentes em alta quantidade no fígado porque ele é o principal órgão de desintoxicação e do metabolismo de aminoácidos. Um exemplo é a eliminação da amônia, um produto tóxico da degradação de aminoácidos. No ciclo da ureia, o grupo amino do glutamato é removido para formar amônia livre, que reage com bicarbonato para formar carbamoil fosfato, com o custo de 2 ATP. Este é o primeiro passo para converter a amônia tóxica em ureia, que é menos tóxica e pode ser excretada.

Níveis de Ureia Durante o Jejum e Dietas Ricas em Gordura

No jejum prolongado, com a falta de glicose, as gorduras são usadas como fonte energética principal para poupar proteínas vitais. O fígado transforma gorduras em corpos cetônicos. O uso de corpos cetônicos pelos tecidos (como o cérebro e músculos) diminui a necessidade de degradar aminoácidos para a gliconeogênese. Isso reduz a quantidade de alanina enviada dos músculos para o fígado, e consequentemente, a atividade do Ciclo da Ureia diminui. Inicialmente no jejum, a degradação de proteínas aumenta para fornecer precursores para a gliconeogênese, elevando a produção de ureia. Contudo, com a adaptação para o uso de corpos cetônicos, a degradação de proteínas é poupada, e a liberação de ureia volta a cair.

Conceitos Gerais de Bioquímica

A Degeneração do Código Genético

O fato de o código genético ser degenerado quer dizer que diferentes códons (sequências de três nucleotídeos) podem codificar o mesmo aminoácido. O inverso, no entanto, nunca acontece: um mesmo códon não codifica dois aminoácidos diferentes. Por isso, nem sempre uma mutação no material genético altera a sequência de aminoácidos de uma proteína (mutação silenciosa).

Gliconeogênese: Não é o Inverso da Glicólise

É impossível que a gliconeogênese seja simplesmente o inverso da glicólise, pois a glicólise possui três reações irreversíveis. As enzimas que catalisam essas etapas só funcionam no sentido da glicólise. São elas:

• A conversão de glicose em glicose-6-fosfato pela hexoquinase.
• A fosforilação da frutose-6-fosfato em frutose-1,6-bifosfato pela fosfofrutoquinase.
• A conversão de fosfoenolpiruvato em piruvato pela piruvato quinase.

A gliconeogênese utiliza enzimas diferentes para contornar esses três pontos de irreversibilidade.

Mecanismos de Ação: Glicocorticoides, Insulina e Glucagon

Glicocorticoides: O principal glicocorticoide humano é o cortisol. Por sua natureza lipídica, esses hormônios atravessam a membrana da célula, ligam-se a receptores intracelulares e atuam diretamente sobre a expressão gênica, alterando a transcrição de genes específicos. O resultado principal de sua ação é o aumento da produção de glicose pelo fígado.

Insulina: É uma proteína secretada pelas células β do pâncreas em resposta ao aumento da glicemia. O receptor da insulina é uma enzima com atividade tirosina quinase, que é ativada pela ligação da insulina. Sua atuação promove a absorção de glicose pelas células, diminuindo a concentração de glicose no sangue.

Glucagon: É secretado pelas células α do pâncreas em resposta à diminuição da glicemia. Ele se liga a receptores de membrana associados à proteína G, ativando a produção intracelular de AMPc, que, por sua vez, ativa a PKA. Seus principais efeitos no fígado são a ativação da degradação do glicogênio e da gliconeogênese, resultando na liberação de glicose na circulação.

Com isso, a principal diferença entre eles está no tipo e na localização de seus receptores e nos mecanismos de sinalização intracelular.

Via das Pentoses-Fosfato: Produtos e Importância

A via das pentoses-fosfato possui dois ramos principais:

• O ramo oxidativo tem como função a produção de NADPH, essencial como poder redutor para reações de biossíntese (como a de ácidos graxos e esteroides) e para a proteção contra o estresse oxidativo. Além disso, forma pentoses-fosfato para a síntese de nucleotídeos. A velocidade desta via é controlada pela enzima glicose-6-fosfato desidrogenase, regulada pelos níveis de NADP⁺.
• O ramo não-oxidativo permite a interconversão das pentoses formadas em intermediários da via glicolítica (como frutose-6-fosfato e gliceraldeído-3-fosfato), possibilitando sua utilização em outras vias metabólicas da célula, conforme a necessidade.