Sistema Complemento: Ativação, Vias e Deficiências

Definição

O sistema complemento é constituído por pelo menos 20 proteínas séricas. O termo "complemento" refere-se à capacidade dessas proteínas de aumentar o efeito de outros componentes do sistema imunológico, como os anticorpos.

Principais Vias de Ativação

Via Clássica

Via Alternativa

Via Clássica de Ativação

• Complexos antígeno-anticorpo (Ag-Ac)
• Proteína A (parede celular de Staphylococcus aureus)
• Proteína C reativa
• Certos RNA vírus
• Poliânions (subunidades repetidas carregadas negativamente)

Fases de Ativação

1. Primeira fase: Ag + Ac → Ag-Ac
2. Segunda fase: Ag-Ac + C1 → Ag-Ac-C1
   C1: constituído de 3 subunidades ligadas pelo íon Ca²⁺: C1q, C1r, C1s.
   C1q: unidade de reconhecimento; constituído de 6 porções globulares com sítios de combinação para a região Fc dos anticorpos.
3. Terceira fase: Ag-Ac-C1 + C4 → Ag-Ac-C1-4b + 4a
   C1s atua sobre C4, clivando-a em sua cadeia α, dando origem a dois fragmentos: C4a e C4b. Se C4b não se ligar rapidamente à membrana celular, é inativado e a molécula é convertida a C4bi.
4. Quarta fase: Ag-Ac-C1-4b + C2-Mg²⁺ → Ag-Ac-C1-4b-2b + C2a
   C1s cliva C2 em dois fragmentos: C2a e C2b.
   C4b2a tem ação de enzima, chamada de C3 convertase, que atua sobre C3.

Via Efetora (Comum para as duas vias de ativação)

As C5 convertases atuam sobre C5, clivando-o em dois fragmentos: C5a e C5b. C5b se liga à membrana celular, formando um complexo estável: C5b6. C7 e C8 ligam-se a C5b6, formando o complexo C5b678, que lesa as membranas celulares lentamente e polimeriza moléculas de C9 (8-20 moléculas). C5b6789 forma um canal proteico por onde sai material citoplasmático e entra água e sais, culminando no rompimento da membrana.

Via Alternativa

É ativada na ausência de complexos Ag-Ac, na presença de:

• Lipopolissacarídeos
• Zimosan (polissacarídeos de leveduras)
• Agregados IgA e IgG humanos
• Outros com determinados caracteres químicos, em especial, ausência de ácido siálico.

É ativada quando a superfície de uma partícula ativadora estiver ligada a pelo menos uma molécula de C3b, proveniente da via clássica, quebra de C3 pela plasmina ou via alternativa.

Início da via alternativa: C3b combina-se com o fator B, formando o complexo C3bB, na presença de Mg²⁺. A enzima D cliva B, formando C3bBb, que tem ação de C3 convertase. O complexo C3bBb, instável, sofre decay pela dissociação de Bb do complexo, seguido de inativação. Na presença de properdina (P), o complexo se torna mais estável. Assim, o complexo C3bBbP cliva várias moléculas de C3, gerando outras de C3b que se ligam a C3bBbP-C3b (C5 convertase), iniciando a via efetora.

Fragmentos Liberados na Fase Fluida Durante a Ativação do Complemento: Anafilotoxinas

C3a, C4a e C5a causam a degranulação de mastócitos, liberando mediadores (histamina), aumentando a permeabilidade vascular e causando contração da musculatura lisa, principalmente dos bronquíolos (broncoespasmo). As anafilotoxinas também se ligam diretamente às células da musculatura lisa. C5a é a anafilotoxina mais potente. A anafilaxia causada pelo complemento é menos comum que a da hipersensibilidade tipo I (mediada por IgE).

Fragmentos Liberados na Fase Fluida: Quimiotaxia

C5a e C56 atraem neutrófilos, que migram em direção ao C5a. C5a também aumenta a adesão de neutrófilos ao endotélio.

Fragmentos Liberados na Fase Fluida: Opsonização

Células, complexos antígeno-anticorpo e vírus são melhor fagocitados na presença de C3b, devido à presença de receptores C3b na superfície de muitos fagócitos.

Consequências da Deficiência do Complemento

A deficiência de C5-C8 aumenta o risco de infecção por Neisseria. Deficiências de C3 levam a infecções piogênicas recorrentes no trato respiratório. Deficiências de C1, C2, C4 e C3 provocam lúpus eritematoso sistêmico e hipersensibilidade tipo III. Doenças hepáticas graves (hepatite B ou cirrose) reduzem a síntese de proteínas do complemento, predispondo a infecções por bactérias piogênicas.