Conceitos Fundamentais de Toxicologia e Toxicocinética

Conceitos Fundamentais em Toxicologia

Toxicologia: Estudo dos efeitos nocivos das substâncias.

Tolerância: Capacidade de um organismo vivo suportar sem dano aparente os efeitos de agentes aos quais está exposto.

• Tolerância Natural: Inata, nasce com o indivíduo.
• Tolerância Metabólica: Adquirida por exposição continuada, manifestada pela produção aumentada de enzimas. É reversível.
• Tolerância Farmacodinâmica: Manifestada no receptor farmacológico, alterando o mecanismo de ação (ex: tolerância à cocaína). É um tipo de neuroadaptação.
• Tolerância Cruzada: O uso frequente de uma substância A induz tolerância a uma substância B (ex: barbituratos induzem síntese de desidrogenases).

Latência de Efeito: Período entre a primeira exposição ao agente e o aparecimento de sinais e sintomas observáveis.

Idiossincrasia: Hipersensibilidade inata e individual frente a um agente (endógeno ou exógeno), determinada geneticamente, resultando em uma resposta tóxica anormal.

Taquifilaxia: Aquisição rápida de tolerância (ex: morfina). Substâncias taquifiláticas geram dependência na 1ª ou 2ª dose.

Intoxicação Aguda: Quadro clínico patológico, às vezes severo, decorrente de exposição única ou múltipla em um período não superior a 24 horas.

Avaliação da Toxicidade

A avaliação da toxicidade é feita através de indicadores, sendo o mais importante a DL₅₀ (Dose Letal 50%).

Relações Dose-Efeito e Dose-Resposta

• Relação Dose-Efeito: Avaliação individual; verifica o aumento do efeito em relação ao aumento da dose. Não é efetiva se o efeito buscado for a letalidade.
• Relação Dose-Resposta: Relação entre a dose e a proporção de uma população que apresenta resposta específica (teste feito em animais).

Quanto maior a DL₅₀, menos tóxica é a substância. A DL₅₀ depende da via de administração e da espécie.

Limitações da DL₅₀

• Diferenças interespecíficas (teste em animais para humanos).
• Não observa subletalidades ou sequelas.
• Não considera idiossincrasia nem indivíduos tolerantes.

Toxicocinética

A via de entrada da substância altera seu grau de importância e toxicidade. As vias mais importantes são a percutânea e a respiratória.

O transporte do toxicante geralmente obedece ao gradiente químico. A absorção cutânea é influenciada pela lipossolubilidade, espessura da pele e gradiente de concentração.

Para reverter intoxicação com ácido fraco no estômago, aumenta-se o pH para desprotonar o ácido, tornando-o mais hidrossolúvel. Para bases fracas, não há como impedir a absorção, apenas acelerar a eliminação.

Proteção e Metabolismo

Complexos enzimáticos que oferecem proteção contra radicais livres (diferentes das CYPs): Glutationa e Desidrogenases.

A Glutationa (trípeptídeo) cede um par eletrônico de sua sulfidrila para o radical livre, gerando ácido mercaptúrico. Isso aumenta a solubilidade em água do radical livre. A síntese de glutationa é lenta e limitada; jejum pode reduzi-la em cerca de 50%. Ácido mercaptúrico na urina é indicativo de proteção hepática; indicadores de lesão são as transaminases.

Bioativação: A substância entra no organismo com toxicidade mínima e é potencializada após o metabolismo.

Etanol

Características Toxicocinéticas: Absorção estomacal alta; volume de distribuição baixo (50 L), baixa penetração no SNC; cinética de ordem zero (enzimas desidrogenases saturáveis). 90% da eliminação é via desidrogenase.

Polimorfismo Genético: Diferença inata na concentração enzimática. O etanol induz produção de desidrogenases, principalmente a aldeído desidrogenase.

Biotransformação: 90-98% no fígado (cinética de ordem zero). Taxa de metabolização de 120 mg/kg/h. 2 a 10% eliminados por rins e pulmões.

Oxidação: Álcool desidrogenase (citosol, zinco) e Aldeído desidrogenase (mitocôndria). A deficiência da ALDH é fator anti-alcoolismo (alta incidência em orientais); o tratamento envolve inibição da ALDH (dissulfiram).

Principais Sintomas de Intoxicação Aguda: Acidose lática, hipoglicemia (inibição da gliconeogênese), coma alcoólico (depressão do SNC, parada respiratória).

Tratamento de Emergência: Infusão de glicose; hemodiálise em casos extremos. Em alcoolistas com deficiência nutricional, administrar tiamina (pode prevenir encefalopatia de Wernicke-Korsakoff).

Intoxicação Hepática Alcoólica: Esteatose hepática, hiperlipidemia, cirrose.

Solventes Orgânicos

Caracterizam-se por solubilizar substâncias orgânicas.

Benzeno

Intoxicação ocupacional. Via de introdução líquida principal: cutânea.

Características: Incolor, volátil (p.e. 80,1 ºC), alta pressão de vapor, altíssima solubilidade em lipídeos, baixo ponto de ignição (explosivo).

Cinética: Absorção pulmonar e cutânea (50-90%); rápida distribuição tecidual com tendência a depósito.

Biotransformação: Hepática e medular (via CYP450), bioativado após a 1ª etapa metabólica (via fenol ou abertura de anel).

Eliminação: Inalterado pelos pulmões (12%); 0,1-0,2% pela urina.

Metabólitos na Urina

• Fenol (13-50%): Instável, não é o analito de escolha. Resultado do metabolismo via CYP2E1 (gera benzeno epóxido).
• Hidroquinona (5%) e Catecol (1,3 a 1,6%): Produtos da continuação do metabolismo do fenol, conjugados com glutationa (ácido di-hidroxi-fenilmercaptúrico).
• Ácido Fenilmercaptúrico (0,1 a 0,5%): Resultado da conjugação direta com glutationa; marcador alternativo.
• Ácido trans-trans-mucônico (2%): Analito de escolha oficial por lei. Produto da via de abertura do anel (via CYP2E1 → dioxetano → desidrogenases).

Toxicodinâmica: Carcinogênico do grupo 1.

• Aguda: Efeitos de embriaguez, cefaleia, tonturas, tremores, distúrbios respiratórios/circulatórios e morte.
• Crônica: Fadiga, palidez, trombocitopenia, leucopenia, anemia aplástica.

Análise Toxicológica: Busca do ácido trans, trans-mucônico urinário.

• Vantagens do AC. trans-trans-mucônico: Sensibilidade, simplicidade analítica, boa correlação com níveis no ar.
• Desvantagens: Fumantes excretam mais; sorbitol e tolueno em altas concentrações podem interferir.
• Alternativa: Ácido fenilmercaptúrico urinário (sensível e específico, meia-vida de 9h).

Tolueno

Conservante. Volátil (110,6°C), indolor, odor aromático.

Toxicocinética: Absorção pulmonar (40% do inalado) e cutânea (baixa devido à volatilidade, mas rápida devido à lipossolubilidade).

Metabolismo Principal: Oxidação da metila pela CYP2E1 ou CYP3A4 → álcool → desidrogenases → Ácido Benzóico → conjugado com glicina → Ácido Hipúrico.

Marcador: Ácido Hipúrico (30 a 80% dos metabólitos), coletado ao final da jornada de trabalho.

Metabolismo Secundário: Oxidação do anel pela CYP2E1 → cresóis (dosados na impossibilidade de dosar ácido hipúrico).

Falso Positivo: Ácido benzóico (conservante alimentício).

Distribuição Rápida: Fase 1 (3 min, tecidos vascularizados); Fase 2 (40 min, tecidos moles); Fase 3 (738 min, tecido adiposo).

Fatores que influenciam o Ácido Hipúrico: Dietas ricas em ácido benzóico (refrigerantes, ketchup) aumentam a excreção. Certos medicamentos (isocarboxazida, cocaína) também aumentam a excreção.

Alternativa de Análise: o-cresol (menor variação que o ácido hipúrico).

Xileno (Dimetilbenzeno)

Alta lipossolubilidade, incolor. O isômero p-xileno é o de maior importância.

Toxicocinética: Absorção cutânea e pulmonar. 90% biotransformado hepaticamente (oxidação das metilas, mais comum, gerando ácido p-metil-hipúrico, ou oxidação do anel, gerando xilenóides).

Toxicodinâmica: Não é carcinogênico. Ações: irritante de pele/mucosa, depressor do SNC, hepatotoxicidade (em altas concentrações). Interage com etanol.

Tratamento Sintomático: Lavagem com água e sabão, lavagem gástrica.

Monitorização: Ácido metil-hipúrico urinário (coleta 4h após a jornada; t ½ de 5h).

Metanol

Incolor, volátil, baixa lipossolubilidade, baixo CP a/s (coeficiente partição sangue/ar).

Via Metabólica: Bioativado no fígado em ácido fórmico pelas desidrogenases (10x mais lento que o etanol). O formato paralisa a fosforilação oxidativa, gerando acidose intensa e asfixia química.

Característica da Intoxicação: Dor ocular, fotofobia, diminuição do campo visual, edema de retina e cegueira (irreversível). Sintoma grave: acidose hiperlactocidêmica.

Tratamento: Bicarbonato para reverter acidose; Glicosalina ou Dextrose com etanol (5% ou 10%); 4-metilpirazol (bloqueia a álcool desidrogenase).

Lesão Característica: Lesão óptica e convulsão pela acidose hiperlactocidêmica.

Hexano (n-Hexano)

Solvente alifático mais tóxico e de tratamento mais difícil.

Toxicocinética: Absorção cutânea e respiratória. Distribuição para tecidos lipídicos, atravessa a barreira placentária.

Biotransformação: Hepática (CYP 450 e álcool desidrogenase) → metabólitos hidroxilados inativos e cetocompostos (neurotóxicos).

Toxicodinâmica: Aguda: irritante. Crônica: Neuropatia periférica (lesão característica: polineurite periférica), podendo causar degeneração de vasos e necrose tecidual.

Marcadores Urinários: 2-hexanol e 2,5-hexanodiona.

n-Hexano (Revisão de Toxicodinâmica)

2,5-Hexanodiona é o metabolito urinário adotado para monitorização. Produtos de biotransformação de outros solventes alifáticos (ex: 2-butanona, 2-hexanona) exacerbam a neurotoxicidade.

Toxicodinâmica: Desmielinização, degeneração e desintegração dos axônios (polineurite periférica). Dano hepático.

• Exposição Aguda: Tontura, náuseas, cefaleia, euforia, parestesias.
• Exposição Crônica: Alterações sensoriais simétricas, fraqueza muscular, perda de reflexos, alterações visuais e perda de memória.

Tetracloreto de Carbono (CCl4)

Lipossolúvel, incolor, volátil. Uso: limpeza de peças metálicas, composição de espuma.

Toxicocinética: Absorção inalatória e cutânea. Tropismo por tecidos gordurosos. 30-50% eliminado inalterado pelos pulmões.

Toxicodinâmica: Formação de radicais livres. Causa degeneração gordurosa, vômitos, diarreia, proteinúria.

Bioativação: Peroxidação lipídica, necrose hepática, fibrose, inativação da CYP2E1, diminuição da Vitamina A.

Tratamento: N-acetilcisteína (3 a 10 horas após a exposição).

Paracetamol

Absorção: 2h. Tempo ½: 2h. Dose fatal > 20g.

Intoxicação: Nas primeiras 24h: náuseas, vômitos, anorexia, dor abdominal. Lesão hepática: 2 a 4 dias (aumento de transaminases, bilirrubina, tempo de protrombina).

Metabolismo: 90% por glicuronidação e sulfatos. Hidroxilação gera N-acetil-p-benzoquinoneimina (NAPQI), responsável pela hepatotoxicidade e nefrotoxicidade.

Tratamento: Lavagem gástrica (máx. 4h); diálise (retira 58% dos metabólitos); N-acetilcisteína. Etanol induz a CYP2E1, aumentando a formação de NAPQI.