Controle de Qualidade de Produtos Farmacêuticos

**Controle de Qualidade de Produtos Farmacêuticos**

1 - Introdução

A análise de medicamentos é realizada rotineiramente pelos laboratórios da indústria farmacêutica por ser crucial para garantir a qualidade do produto e para maior segurança aos seus usuários. A adulteração e falsificação de medicamentos têm crescido significativamente com o aumento do consumo e da rentabilidade na área. Esse problema atinge o mundo todo e uma das formas de combatê-lo é detectando os produtos que não atendam às especificações de qualidade, sejam medicamentos com rótulo falso ou produtos de qualidade inferior.

As adulterações em produtos farmacêuticos incluem a substituição do medicamento por placebos, que não contém nenhum princípio ativo, ou adulteração da quantidade do princípio ativo, reduzindo, e às vezes até anulando, o efeito do medicamento.

Pelas diferentes conotações técnicas pode-se caracterizar os medicamentos da seguinte maneira:

• Medicamentos falsificados: é uma reprodução intencional de um medicamento original, não cumprindo as normas; difícil distinguir por sua aparência similar ao medicamento original.
• Medicamentos adulterados: é a alteração do conteúdo de um medicamento original, anulando sua qualidade e tornando-o impuro, originado um produto de características não genuínas.
• Medicamentos alterados: é a mudança na forma farmacêutica, apresentação e concentração de um medicamento.

Princípio Ativo

Os medicamentos, na sua grande maioria, são formados por associações de princípios ativos além dos excipientes (substâncias utilizadas para dissolver ou apenas aumentar o volume de um medicamento, quando este está em quantidade muito pequena, quase impossível de ser manipulado), constituindo misturas cuja composição é intencional, diferentemente das misturas naturais.

É necessário separar o princípio ativo de interesse para que se possa fazer a quantificação do mesmo. Uma das técnicas de separação muito utilizada é a extração com solvente, que é baseada na diferença de solubilidade do composto a ser extraído dos demais componentes presentes na amostra em determinados solventes.

Quando os componentes presentes no medicamento apresentam diferentes características ácido-base é possível utilizar esta propriedade para separar os componentes. Em um medicamento, além do princípio ativo, existem vários compostos orgânicos diferentes (os excipientes), por isso a extração deverá ser feita através da reação ácido-base, essa técnica que se baseia na diferença de solubilidade em meio acido e básico, seguida de extração com solvente se chama extração quimicamente ativa.

Separação, identificação e quantificação

Descrevendo de maneira simplificada, podemos dizer que a separação trata de isolar um ou mais componentes de uma mistura, utilizando alguma propriedade diferente que as substâncias presentes na mistura possuem entre si. Quanto mais acentuada esta diferença nas propriedades, mais eficiente é esta separação.

A identificação trata do reconhecimento, neste caso químico, da(s) substância(s) isolada(s), buscando caracterizar esta espécie sob o ponto de vista da sua natureza química. A quantificação procura determinar, em termos relativos, qual a quantidade desta substância na mistura. Portanto a separação, a identificação e a quantificação são procedimentos distintos, mesmo que tenham relações entre si e ocupar-se disso faz parte do trabalho dos químicos.

Qualquer uma destas três tarefas depende do tipo da mistura, ou seja, de sua composição. Por isso não existe um procedimento único e universal, sendo necessário que o químico faça o planejamento deste trabalho.

Existem vários métodos de separação de misturas, tais como: filtração, destilação, cristalização, separação magnética, fusão, decantação e cromatografia, por exemplo. Dentre os vários métodos de identificação podemos citar a análise elementar, espectroscopia nas regiões do ultravioleta e visível (UV-VIS), espectroscopia na região do infravermelho (IV), espectroscopia Mossbauer, espectroscopia de ressonância paramagnética eletrônica (RPE), espectroscopia de ressonância magnética nuclear (RMN), análise térmica, técnicas eletroquímicas como potenciometria, voltametria cíclica, amperometria; técnicas de raios X de pó e de monocristal, assim por diante.

Os métodos de identificação e de quantificação são utilizados, em geral, após separar a substância da mistura e envolvem a determinação da composição percentual dos elementos na substância. Para a separação de compostos orgânicos é comum o uso da destilação e para a identificação comparativa, frequentemente, se utiliza a cromatografia.

A maioria dos processos de separação se baseia na diferença de solubilidade da espécie a ser separada em relação à dos demais componentes.

Solubilidade

Os processos de dissolução de substâncias, mesmo quando não ocorrem apreciáveis transformações químicas, apresentam interações entre solvente e soluto, denominadas em geral, solvatação. Quando a água é o solvente específico, a interação solvente-soluto se denomina hidratação.

A interação solvente-soluto será dependente da natureza do soluto e do solvente. Solutos e solventes são encontrados em quaisquer dos três estados físicos, entretanto é comum tratarmos de solventes líquidos e solutos sólidos ou líquidos. Quanto à natureza química do soluto, são comuns os iônicos e os moleculares. Quando o solvente e soluto são moleculares, a interação soluto-solvente é intermolecular. Nos casos em que o soluto é iônico e o solvente é molecular, a interação será do tipo íon-molécula.

A solubilidade de substâncias moleculares em solvente molecular é dependente das ligações químicas intermoleculares presente. Enquanto as ligações covalentes, iônicas e metálicas constituem ligações químicas entre átomos, as interações intermoleculares tratam das ligações entre moléculas.

Interação Intermolecular e Afinidade Eletrônica

Parte das propriedades das moléculas, que afetam outras moléculas, depende das ligações entre os átomos que constituem cada molécula. Assim, caso as ligações entre os átomos for do tipo metálica ou iônica, as interações intermoleculares não serão relevantes, pois não é comum a existência de moléculas nos sólidos onde existem estes dois tipos de ligações. Portanto as moléculas são tipicamente originárias de arranjos de ligações covalentes.

Além disso, as ligações covalentes têm um caráter direcional não presente nas ligações do tipo iônico e metálico. Isto quer dizer que além do tipo de átomos que se ligam, é importante saber em que direções estas ligações se encontram.

Do tipo de átomos que se ligam covalentemente, e das afinidades eletrônicas correspondentes, resulta a distribuição de carga elétrica entre ambas. Caso os dois átomos que se ligam tenham afinidade eletrônica (ou eletronegatividade) muito diferente entre si, haverá o surgimento de regiões carregadas eletricamente na molécula e a este efeito denominamos ligação covalente eletricamente polarizada, ou simplesmente ligação polar ou ligação polarizada.

Isso é resultado da diferença de contribuição na ligação entre um átomo de elementos químicos diferentes. O mais eletronegativo atrai o par de elétrons que estabelece a ligação com o outro átomo, gerando como consequência regiões eletricamente carregadas na ligação. A extremidade ocupada pelo átomo mais eletronegativo ficará com carga negativa enquanto o o outro extremo ficará com carga positiva. A existência destes dois pólos elétricos origina o que denominamos Momento de Dipolo.

Nas moléculas apolares não há momentos de dipolo, mas há um dipolo momentâneo, portanto os tipos de ligações que se formam (entre si e entre solvente e soluto) são de natureza fraca, devido à intensidade das ligações e são chamadas forças de Van der Waals.

Moléculas Polares, Moléculas Apolares e Ligações de Hidrogênio

Quando a molécula possui uma ou mais ligações polares e estas não se anulam, por critérios de distribuição espacial (resultando na importância do efeito direcional), dizemos que a molécula é polar. Assim, caso as moléculas não possuam ligações polares ou estas se anulem, estas moléculas são apolares ou não polares.

Dentre as interações intermoleculares, as mais fortes são as que ocorrem entre moléculas polares (interação dipolo-dipolo) e as mais fracas as que existem entre as moléculas apolares.

Ainda, dentre as interações entre moléculas polares, quando no pólo do sítio se encontra o H, temos uma ligação particularmente forte, de tal forma que esta ligação é chamada ligação de Hidrogênio (ligação H, antigamente chamada ponte de H).

Quando soluto e solvente são misturados, ocorre uma concorrência entre as ligações soluto-solvente, soluto-soluto, solvente-solvente. As moléculas só se misturam entre si (solubilizam) caso a interação soluto-solvente seja igual ou superior às interações soluto-soluto e solvente-solvente. Em escala molecular o que determina a solubilidade é a intensidade dessas ligações.

Solubilidade de substâncias iônicas e de substâncias moleculares

Uma das propriedades mais importantes da água líquida é a sua capacidade de dissolver substâncias polares ou iônicas para formar soluções aquosas. Todas as reações que ocorrem em nosso organismo se dão em soluções aquosas.

A interação entre as moléculas do solvente (água) e as do soluto é que são responsáveis pelo processo de solubilização: quando uma substância iônica é dissolvida em água, os cátions são atraídos pelo pólo negativo da molécula de água e os ânions pelo pólo positivo. Este processo é chamado de hidratação (ver figura 1).

A hidratação dos íons é que promove a "quebra" do retículo cristalino da substância iônica, ou seja, a dissolução: as interações existentes entre os cátions e ânions no sólido (ligação iônica) são substituídas pelas interações entre a água e os íons.

O açúcar é uma substância molecular e dissolve-se em água. Tal como a água, a sacarose é uma molécula polar, isto é, com regiões carregadas negativa e positivamente. Neste caso, a interação com a água é do tipo dipolo-dipolo; como a sacarose contém grupos OH-, também ocorre ligação hidrogênio entre as moléculas de sacarose e de água. Isto promove a sua solubilização na fase aquosa.

Figura 1 - Ligações de Hidrogênio e a solubilidade de NaCl e sacarose em água

Polaridade da molécula da água

Um exemplo de solvente polar é a água, que possuindo ligações de hidrogênio, terá uma forte interação com outras moléculas de água, sendo assim um ótimo solvente para substâncias polares.

A estrutura da molécula da água é angular e isso se dá devido à existência de pares de elétrons em torno do átomo de Oxigênio (que é central na molécula). Experimentalmente o ângulo da ligação H-O-H chega a um valor de 104°5 (figura 2).

Moléculas de Açúcar

Cristais do Sal Cristais de Açúcar

Figura 2 - Ângulo das ligações da molécula da água

Por ser a molécula de água angular, os dois dipolos, correspondentes às duas ligações O-H não se anulam. Tendo esse caráter polar, a água é um excelente solvente para compostos orgânicos polares de baixo peso molecular, como o metanol, etanol, ácido fórmico, ácido acético, dentre outros.

Possuindo um dipolo bastante acentuado, atrai, por eletrostática, o dipolo da outra molécula, de forma a potencializar a solubilização. Porém, essas moléculas orgânicas possuem uma parte polar (OH no caso dos álcoois e COOH no caso dos ácidos carboxílicos), solúvel em água e uma parte apolar (correspondente à cadeia carbônica), insolúvel em água.

À medida que se aumenta o número de carbonos no grupo dos álcoois e ácidos carboxílicos, por exemplo, a solubilidade em meio aquoso vai diminuindo, porque aumenta gradativamente a parte apolar. Por outro lado, nesse caso, a solubilidade vai aumentar em solventes apolares, como pode ser observado na tabela 1.

De maneira geral é possível observar que os ácidos monocarboxílicos (com um grupo COOH) com cadeia carbônica até cinco átomos são solúveis em água. À medida que a cadeia carbônica (parte apolar) aumenta, a solubilidade em água diminui e aumenta em solvente apolar (éter). O etanol, por ser um solvente que tem parte polar e outra parte apolar consegue ser um solvente mais adequado aos ácidos carboxílicos do que a água (polar) e do que o éter (apolar).

Extração com solvente

Consiste na separação de um componente de uma mistura, ou de um principio ativo, de uma droga, por meio de um solvente.

Esta operação é largamente empregada para separar um composto orgânico de soluções ou suspensões aquosas onde se encontra.

Tabela 1 - Série de ácidos carboxílicos e respectivas solubilidades

¡Û: solúvel em qualquer proporção
s : solúvel
£_: levemente solúvel
i : insolúvel
¡Ûh : solúvel em qualquer proporção à quente

A extração fundamenta-se no fato de que as substâncias orgânicas são, em geral, solúveis em solventes orgânicos e muito pouco solúveis em água, de modo que, ao se formar duas fases pela adição do solvente, após agitação, a substância passa em maior parte da fase aquosa para o solvente.

Uma decantação posterior e subseqüente destilação (ou evaporação) do solvente permite separar a substância desejada.

É obvio que, nos processos de extração para separar compostos orgânicos de soluções ou suspensões aquosas, o solvente extrator não deve ser solúvel em água nem reagir quimicamente com a substância a ser separada.

Numa extração, todos os compostos solúveis em água, tais como: sais de ácidos minerais, bases alcalinas, alguns sais orgânicos, álcool metílico, álcool etílico, acido acético e outros, permanecem na fase aquosa, passando para o outro solvente o composto, que pode ser um hidrocarboneto, um haleto de alquila ou uma substância cuja estrutura é predominantemente apolar.

Extração Quimicamente Ativa

Neste tipo de extração, um composto a ser separado é alterado quimicamente a fim de acentuarmos a diferença na solubilidade em dois solventes e com isso modificarmos o coeficiente de distribuição deste composto nos dois solventes. Para demonstrar como esta técnica é feita, vamos considerar o seguinte exemplo:

Consideremos uma mistura de dois compostos, A e B, e que ambos são solúveis em éter etílico e insolúveis em água. Esses dois compostos não poderiam ser separados um do outro por uma extração passiva.

De qualquer modo, se as características de B puderem ser mudadas (de modo que B seja solúvel em água, mas insolúvel em éter etílico), então nós poderíamos separar B (fase aquosa) e A (fase orgânica éter etílico). Se B é uma base orgânica poderá ser tratada com um ácido que a tornará solúvel em água, desde que a outra componente A seja inerte ao ácido, é possível tratar a mistura com um ácido (desde que A não reaja com o ácido) para que as solubilidades relativas de A e B sejam modificadas.

Ácidos carboxílicos e fenóis (mas não álcoois, ROH) são ácidos fortes suficientemente ácidos para reagir com uma base forte diluída como, por exemplo, NaOH, produzindo um sal solúvel em água.

Apesar de separar os compostos da amostra com bastante eficácia, esta separação não se dá totalmente, daí a necessidade de se fazer extrações múltiplas, com isso, conhecendo-se a solubilidade da substância a ser analisada, podemos calcular o coeficiente de distribuição ou repartição.

Coeficiente de distribuição ou repartição

Quando uma solução (soluto A em solvente 1) é agitada com um segundo solvente (solvente 2) com o qual é imiscível, o soluto A se distribui entre as duas fases líquidas. Quando as duas fases se separarem novamente em duas camadas de solvente distintas, um equilíbrio será alcançado de tal forma que a razão das concentrações do soluto em cada solvente C1 e C2 define uma constante. A constante, chamada de coeficiente de distribuição (ou coeficiente de partição) K, é definida por:

K = C2 / C1

onde: C1 e C2 são as concentrações no equilíbrio, em g/L ou mg/mL, do soluto A no solvente 1 e no solvente 2, respectivamente.

O coeficiente de distribuição tem um valor constante para cada soluto considerado e depende da natureza dos solventes usados em cada caso.

A separação será mais eficiente quanto maior o valor de K, isto é, quando a solubilidade for maior no solvente usado para a extração (solvente 2) do que no solvente onde ele se encontra dissolvido. Quando o valor de K for igual a 1,00 (ou menor que 1,00) não será possível fazer a separação com o solvente considerado.

É evidente que nem todo soluto A será transferido para o solvente 2 numa extração simples. Se a constante K for muito grande praticamente todo A será separado numa única operação. Entretanto, mesmo nesse caso são realizadas várias extrações para remover o máximo do soluto A do solvente 1. Assim, na extração do soluto de uma solução, é sempre melhor usar diversas porções pequenas do segundo solvente do que fazer uma extração simples com uma grande porção.

Estas informações são muito importantes para que o aluno entenda o experimento e saiba como e porque as reações ocorrem, sabendo identificá-las corretamente.

Como o experimento consiste na identificação dos princípios ativos de um medicamento, a CibalenaÆÊ, que contém ácido acetilsalicílico, cafeína e paracetamol, uma breve história da síntese e da identificação destes compostos será abordada nos próximos tópicos.

O Ácido Acetilsalicílico

A aspirina, como é conhecido nas farmácias o ácido acetilsalicílico, é o medicamento mais conhecido e vendido em todo o mundo. O ácido acetilsalicílico é uma droga associada com plantas, embora ele seja uma substância sintética. Sua síntese, no entanto, foi totalmente feita com base na estrutura química de uma substância natural isolada do salgueiro branco, a Salix alba.

Há milhares de anos, chineses, egípcios, gregos e romanos descobriram as propriedades medicinais do salgueiro. A história deste ácido teve início no século V a.C. com Hipócrates, filósofo e médico grego, considerado o pai da medicina ocidental, que indicava para dores e febres, extratos preparados a partir das folhas e casca de salgueiro branco.

Assim como Hipócrates, Dioscórides, um dos mais notáveis médicos da Antiguidade, que viveu na Grécia no século I da era cristã e autor da obra "De Materia Medica", cujo uso se estendeu até o início do Renascimento, receitava emplastros feitos com cascas e folhas do salgueiro para o tratamento de dores reumáticas.

A substância foi isolada pela primeira vez em 1829 pelo farmacêutico francês H. Leroux. As propriedades anti-reumáticas da salicilina assemelham-se muito às do ácido salicílico, no qual se converte por oxidação no organismo humano.

Em 1838, o químico italiano Raffaele Piria mostrou que a salicilina era um glicosídeo, que purificou e do qual obteve, por hidrólise e oxidação da salicilina resultante, o ácido salicílico livre (Figura 3). A primeira síntese do ácido salicílico foi feita pelo célebre químico alemão Kolbe, que o preparou em 1859 pela reação entre o fenóxido de sódio e o dióxido de carbono (Figura 4).

Figura 3 Estruturas da salicilina, do ácido salicílico e do ácido acetilsalicílico.

Figura 4 Síntese do ácido acetilsalicílico Síntese de Kolbe

O emprego da salicilina, bem como de seus derivados salicilatos, não obteve êxito imediato na terapêutica, devido ao seu sabor desagradável e suas características gastro irritantes, devido às hidroxilas fenólicas presentes na substância.

A aspirina foi o primeiro fármaco sintético empregado na terapêutica, tendo sua síntese concluída em 1897, pelo químico alemão Felix Hoffman, do laboratório Bayer, há relatos históricos de que o pai de Hoffman sofria de reumatismo crônico e não suportando mais o desconforto causado pelo tratamento com salicilina incentivou o filho a preparar derivados que pudessem ser mais tolerados.

A aspirina foi patenteada pela Bayer em 1899, e o seu nome deriva de A de acetil e spirina de "spiric acid", o outro nome em inglês pelo qual era também conhecido o ácido salicílico. "Spiric" por sua vez tem origem em Spiraea, gênero ao qual pertence a Salix alba, planta de onde foi isolada a salicilina. Desde então, a medicina passou a dispor da aspirina como uma das mais potentes armas de seu arsenal terapêutico.

A química da Cafeína

A cafeína é a 1,3,7-trimetilxantina - um pó branco cristalino muito amargo (Figura 5). Na medicina, a cafeína é utilizada como um estimulante cardíaco e um diurético. Ela também produz um aumento no estado de alerta - por isso motoristas e estudantes tomam litros e café para permanecerem acordados. A cafeína é uma droga que causa dependência - física e psicológica. Ela opera por mecanismos similares às anfetaminas e à cocaína. Seus efeitos, entretanto, são mais fracos do que estas drogas, mas ela age nos mesmos receptores do sistema Nervoso Central (SNC).

Figura 5 Estrutura da cafeína

A ligação da adenosina, um neurotransmissor natural, aos seus receptores, diminui a atividade neural, dilata os vasos sanguíneos, entre outros. A cafeína se liga aos receptores da adenosina e impede a ação da mesma sobre o SNC. A cafeína estimula a atividade neural e causa a constrição dos vasos sanguíneos, pois bloqueia a ação da adenosina. Muitos medicamentos contra a dor de cabeça, tal como a Aspirina Forte, contém cafeína - se você estiver sofrendo de uma dor de cabeça vascular, a cafeína irá contrair os vasos sanguíneos e aliviar a dor.

Com o aumento da atividade neural, a glândula pituitária (localizada sobre os rins) "pensa" que algum tipo de emergência está ocorrendo, e libera grandes quantidades de adrenalina, que causa uma série de efeitos no corpo humano, como a taquicardia, aumento da pressão arterial, abertura dos tubos respiratórios (por isso muitos medicamentos contra a asma contêm cafeína), aumento do metabolismo e contração dos músculos, entre outros.

Um outro modo de ação da cafeína é o bloqueio da enzima fosfodiesterase, responsável pela quebra do mensageiro cAMP, então os sinais excitatórios da adrenalina persistem por muito mais tempo.

A cafeína também aumenta a concentração de dopamina no sangue (assim como fazem as anfetaminas e a cocaína), por diminuir a recaptação desta no SNC. A dopamina também é um neurotransmissor (relacionado com o prazer) e suspeita-se que seja justamente este aumento dos níveis de dopamina que leve ao vício da cafeína.

A cafeína, em curto prazo, impede que você durma porque bloqueia a recepção de adenosina; lhe dá mais "energia", pois causa a liberação de adrenalina, e lhe faz sentir melhor, pois manipula a produção de dopamina.

O problema do consumo de cafeína só aparece em longo prazo. O mais importante é o efeito que a cafeína tem sobre o sono. A recepção de adenosina é muito importante para o sono, principalmente para o sono profundo. O tempo de meia-vida da cafeína no organismo é de 6 horas.

O Paracetamol

As primeiras observações sobre as propriedades analgésicas e antipiréticas do paracetamol foram feitas ainda no século passado, quando muitas drogas alternativas estavam sendo testadas no combate à febre e no tratamento de infecções. Das folhas da Cinchona eram extraída as quininas e os salicilatos eram extraídos do Willow.

Como as fontes naturais começaram a ser pequenas para a grande demanda de medicamentos, novos substitutos sintéticos começaram a ser experimentados.

Em 1886 a acetanilida e em 1887 a fenacetina: duas novas drogas foram introduzidas no mercado, com vantagens sobre as quininas, pois possuiam atividades piréticas juntamente com atividades analgésicas. Em 1893 um novo composto, paracetamol, foi sintetizado: este também tinha notáveis propriedades antipiréticas e analgésicas.

Tanto a acetanilida, a fenacetina, e o paracetamol pareciam ter exatamente o mesmo efeito sobre o organismo. Em 1895 foi constatada a presença de paracetamol em pacientes que haviam ingerido fenacetina e em 1889 em pacientes que haviam ingerido acetanilida. Somente em 1948, entretanto, foi que Brodie e Axelrod constataram que o paracetamol era o maior metabólito da fenacetina e da acetanilida; este trabalho levou a conclusão de que tanto a acetanilida e a fenacetina são convertidas ao paracetamol no organismo, e este último é que apresenta o efeito analgésico e antipirético. Mais tarde verificou-se que a fenacetina também exerce efeito farmacológico, mas como praticamente toda a fenacetina é convertida em paracetamol quando passa pelo fígado, o efeito farmacológico da fenacetina só é obtido em doses extremamente altas.

O trabalho de Brodie e Axerold levou o paracetamol ao comércio: tabletes de 500mg de paracetamol começaram a ser vendidos na Inglaterra, em 1956. Seu uso logo se tornou extremamente popular puro ou combinado com outros fármacos, como descongestionantes, e, hoje, o paracetamol é o analgésico e antipirético mais usado no Reino Unido.

2 - Objetivos

• Mostrar aos alunos que a química está presente em fármacos.
• Realizar a separação dos princípios ativos presentes em um analgésico utilizando o método de separação por extração quimicamente ativa.

3 - Parte Experimental

3.1 - Materiais Necessários

3.1.1 - Reagentes e Soluções

• 06 comprimidos de CibalenaÆÊ (amostra)
• Clorofórmio CHCl3 (solvente para dissolução do comprimido)
• Ácido clorídrico 2,0 mol/L HCl (solvente quimicamente ativo)
• Bicarbonato de sódio sólido NaHCO3 (solvente quimicamente ativo)
• Sulfato de Magnésio MgSO4 (agente secante)
• Tetra-cloreto de carbono CCl4 (solvente de recristalização)
• Bicarbonato de sódio 0,5 mol/L NaHCO3 (solvente quimicamente ativo)
• Etanol 95% C2H6O (solvente de recristalização)

3.1.2 - Vidrarias e Aparelhagens

• 01 almofariz
• 01 pistilo
• 03 espátulas
• 03 provetas
• 04 béqueres de 50mL
• 02 balões volumétricos de 50mL
• 02 frascos para armazenar amostra
• Papel de filtro
• 01 funil simples
• 01 funil de separação
• 01 funil de büchner
• 01 balança

3.1.3 - Preparo das soluções

1 - Solução de bicarbonato de sódio 0,5mol/L

Pesar 1,1 g do reagente sólido em uma balança e transferir para um balão volumétrico de 25,00 mL, completar o volume com água destilada e agitar.

2 - Solução de ácido clorídrico 2,0 mol/L

Transferir com auxílio de uma pipeta graduada 4,8 mL de ácido clorídrico concentrado para um balão volumétrico de 25,00 mL, completar com água destilada até a marca, agitar e rotular o frasco.

3.2 - Procedimento

Pesar aproximadamente 2,0g do comprimido (CibalenaÆÊ), triturar a amostra em um almofariz com um pistilo de porcelana (Figura 6).

Figura 6 Amostra de comprimido macerada

Dissolver a amostra em 25mL de clorofórmio em um béquer de 50mL, em seguida transferir a solução para um funil de separação com a torneira fechada (a solubilização não é completa).

Adicionar 20mL da solução aquosa de ácido clorídrico 2mol/L ao funil de separação, tampar a extremidade superior, retirar o funil fechado do suporte e agitar bem.

Sempre que fizer a agitação do conteúdo no funil de separação, alivie a pressão interna abrindo a torneira, tomando o cuidado de segurar o funil (juntamente com a tampa) em posição invertida, com a torneira voltada para cima. Em seguida feche a torneira e agite novamente repetindo a operação para aliviar a pressão interna. A reação entre a solução da mistura e a solução ácida tem o objetivo de transferir o próton (íons H+) do ácido para a cafeína. Se observarmos a figura 5, existe na estrutura da cafeína um átomo de nitrogênio (N) no ciclo de cinco átomos que pode ser protonado.

Deixar em repouso para que as duas fases se separem completamente (Figura 7).

Figura 7 Funil de separação com a amostra em cloroformio

Separar a camada orgânica inferior, que contém ácido acetilsalicílico e
paracetamol, e reservá-la para tratamento posterior.
Essa solução deve ser coberta com um filme plástico para evitar qualquer perda,
pois os produtos estão dissolvidos em clorofórmio e ao evaporar muito rapidamente,
poderá arrastar para fora do recipiente parte dos produtos de interesse para a análise.
Em seguida, neutralizar a camada aquosa (que contém a cafeína protonada)
contida no funil com 3,5g de bicarbonato de sódio sólido, até pH básico, adicionados
em pequenas porções e com agitação contínua (Figura 8).
Ao adicionar bicarbonato de sódio na fase aquosa, que contém a cafeína na
forma protonada, haverá formação de gás carbônico (CO2) e se deve tomar cuidado
com esse gás na hora de agitar o funil de separação, pois se a pressão não for aliviada,
o gás pode se expandir podendo causar algum acidente, como a quebra do funil de
separação que é de vidro.
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Figura 8 Neutralização da camada aquosa com bicarbonato de sódio
Após adição da base (bicarbonato), extrair a cafeína com 2 porções de 10mL de
clorofórmio, a cafeína terá preferência pelo solvente orgânico, uma vez que na forma
protonada, torna-se neutra e mais solúvel em solvente apolar.
Juntar estas duas porções de 10 mL de clorofórmio (os extratos orgânicos) e secar
com sulfato de magnésio que absorve a pequena quantidade de água que pode estar
como contaminante.
Filtrar a solução diretamente para um pequeno frasco de massa conhecida (Fig.9).
Figura 9 Filtração da solução de cafeína
A evaporação do solvente pode ser feita deixando-o reservado num frasco aberto,
previamente rotulado e pesado, até completa evaporação do mesmo que deve ser de
aproximadamente de 1 a 2 dias.
Após a remoção do solvente, deixar o resíduo secar ao ar e determinar o peso do
sólido residual (Figura 10).
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Figura 10 Cafeína sólida extraída da amostra de CibalenaÆÊ
Transferir a solução de clorofórmio reservada anteriormente, que contém ácido
acetilsalicílico e paracetamol, para um funil de separação e adicionar 25mL de solução
de bicarbonato de sódio 0,5mol/L. Agitar bem a mistura, tomando o cuidado de aliviar
a pressão do sistema (Figura 11).
Figura 11 Adição de bicarbonato de sódio à solução de paracetamol e ácido
acetilsalicilico
Agora, na fase orgânica, está o paracetamol, pois este continua tendo mais
afinidade pelo clorofórmio do que pela água. O ácido acetilsalicílico vai para a fase
aquosa, pois ao reagir com a base, ela perde próton e se torna um íon e portanto, mais
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solúvel em água.Os procedimentos de secagem, filtração, evaporação e pesagem são
semelhantes aos utilizados para cafeína.
Deixar a mistura em repouso até que se separe a camada orgânica inferior, que
é recolhida em um frasco à parte. Adicione sulfato de magnésio sólido para retirar a
água (da mesma forma que foi feito anteriormente).
Filtrar a solução orgânica que contém o paracetamol diretamente para um
pequeno frasco de massa conhecida (Figura 12).
Figura 12 Filtração da solução de paracetamol
A evaporação do solvente pode ser feita deixando-o reservado num frasco
aberto, previamente rotulado e pesado, até sua completa evaporação (cerca de dois
dias).
Após a remoção do solvente, deixar o resíduo secar ao ar e determinar a massa
de paracetamol sólido residual (Figura 13).
Figura 13 Paracetamol sólido obtido após secagem do solvente
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Transferir a solução aquosa contida no funil para um pequeno béquer e
adicionar, lentamente e com agitação, 5mL de solução de ácido clorídrico 2mol/L
(verificar o pH da mistura, que deve estar ácido), até formar um precipitado branco.
Essa operação serve para protonar o ácido acetilsalicílico que volta a ser pouco solúvel
em água porque perde a carga elétrica.
O béquer utilizado deve ser grande (100 mL) para facilitar a mistura com a
solução de ácido clorídrico.
Neste momento, para iniciar a precipitação do ácido acetilsalicílico sugere-se
fazer um banho de gelo, isso acelera a precipitação. Outra informação importante é em
relação ao pH da solução, que após adição do ácido deve estar entre 3,0 e 4,0.
Somente em pH ácido é que a precipitação ocorre.
Filtrar o precipitado que contém ácido acetilsalicílico em um pequeno funil de
Büchner, (o papel de filtro deve ser pesado antes).
Lavar o béquer com pequenas porções de água destilada que deve estar gelada,
senão o sólido poderá solubilizar parcialmente em água, em temperatura mais
elevada. Secar ao ar deixando-o em lugar ventilado por 2 ou 3 dias, e determinar a
massa do ácido acetilsalicílico sólido residual (Figura 14).
Depois de seco, determinar a massa do papel de filtro contendo o sólido,
subtrair a massa do papel determinada anteriormente e calcular a massa de ácido
acetilsalicílico obtida.
Figura 14 Ácido acetilsalicílico obtido após secagem do solvente
Após determinar a massa de cada um dos produtos extraídos calcular o
rendimento do processo de extração considerando o valor esperado igual ao valor
nominal (contido na bula do medicamento).
20
4 DISCUSSÃO DOS RESULTADOS
A CibalenaÆÊ é um medicamento composto de ácido acetilsalicílico, cafeína e
paracetamol, na figura 15 podemos observar as estruturas desses componentes. Cada
comprimido contém 200 mg, 50 mg e 150 mg de ácido acetilsalicílico, cafeína e
paracetamol, respectivamente.
Figura 15 - Estruturas dos princípios ativos da CibalenaÆÊ.
Como podemos observar pelos pKa estas três espécies apresentam propriedades
ácido-base diferentes o que permitiu sua separação através do controle de pH.
A primeira espécie a ser separada foi a cafeína que por ser básica, foi extraída
pela adição de HCl à mistura, conforme a reação apresentada na Figura 16.
Cafeína Protonada
Figura 16 Reação da cafeína com acido clorídrico
Depois de adicionar a solução de ácido clorídrico, o pH estava entre 1,0 e 2,0.
Neste momento, aparentemente, houve a formação de uma terceira fase intermediária
+ HCl (aq) ¡÷
+ Cl
(aq)
21
entre a fase aquosa e a fase orgânica. Não se deve deixar que essa fase escoe para a
fase orgânica, pois ela não faz parte do produto que está dissolvido no clorofórmio.
Na reação apresentada na fig. 16 ocorreu a protonação da cafeína, que é
causada pela adição de ácido clorídrico, que em solução aquosa apresenta-se ionizado.
O ion H+ do ácido ataca o par de elétrons livre no nitrogênio e une-se a ele. Nesta
forma, a cafeína protonada adquire uma carga elétrica positiva, correspondente à
carga do próton e se torna solúvel em água, solvente polar que dissolve com facilidade
espécies carregadas eletricamente.
A cafeína protonada, após ser separada dos outros dois componentes, foi
precipitada pela adição de bicarbonato de sódio, com a evaporação do solvente da
mistura obteve-se a cafeína bruta.
Para converter a cafeína na forma não-protonada foi adicionado o bicarbonato
de sódio sólido. Os ions H+ que haviam atacado o nitrogênio, liga-se à espécie OHpresente
na solução de bicarbonato de sódio através de uma reação de neutralização,
conforme reação mostrada na figura 17.
Figura 17 Reação da cafeína protonada com bicarbonato de sódio sólido
Com a adição do NaHCO3 (pH entre 7,5 e 8,5), a cafeína estará deprotonada,
parcialmente insolúvel em água, e isso fez com que ela tenha mais afinidade pelo
solvente orgânico (clorofórmio) do que pelo solvente polar (água).
Na seqüência, foi separado o ácido acetilsalicílico do paracetamol, a mistura
contendo estes dois componentes foi tratada com bicarbonato de sódio que é uma
base, ocorrendo a seguinte reação:
+ NaHCO3 (s) ¡÷
+ H2O(l) + CO2(g)
22
Figura 18 Reação da extração do ácido acetilsalicílico pela adição de bicarbonato de
sódio
Observando a estrutura do ácido acetilsalicílico (AAS) na figura 18, percebemos
que para torná-lo solúvel em água foi necessário deprotoná-lo, ao contrário do que foi
feito com a cafeína.
A carga negativa da forma deprotonada do ácido acetilsalicílico corresponde ao
do elétron deixado pelo hidrogênio ao romper a ligação com o oxigênio. Desta maneira,
na forma iônica, ele se tornou solúvel em água.
A fase aquosa restante, depois das extrações múltiplas, deve ser descartada em
recipiente próprio, pois nela há resíduos de ácido clorídrico, bicarbonato de sódio,
clorofórmio e os excipientes do medicamento e não deve, em hipótese alguma, ser
descartada na pia.
O sulfato de magnésio adicionado nos extratos orgânicos tem a função de
capturar as moléculas de água que ficaram solubilizadas no clorofórmio, apesar da
pequena afinidade deste solvente e a água, portanto em pequena quantidade, mas que
pode interferir na análise depois que o clorofórmio se evapora.
A filtração deve ser feita em frasco com a massa previamente determinada, caso
contrário não é possível determinar a massa do produto obtido, pois se transferirmos o
produto extraído do frasco para ser pesado posteriormente haveria perdas de material.
O processo de secagem do clorofórmio utilizado neste experimento foi o de
evaporação em capela. Esse processo é o que dá os melhores resultados, pois a
evaporação ocorre naturalmente. Muitas vezes, quando se deixa o material em uma
estufa, por exemplo, pode-se decompor o composto que está sendo isolado. O tempo
de evaporação pode variar de 1 a 2 dias, dependendo da temperatura e umidade do ar.
+ HCO3
-
(aq) ¡÷ + H2O(l) + CO2(g)
23
Depois de seco, o béquer contendo o sólido foi pesado e a massa obtida foi
subtraída da massa do béquer (antes da adição do extrato que foi evaporado), esta é a
massa do produto bruto.
Para calcular os rendimentos seria necessário verificar a composição real do
medicamento através de um procedimento experimental oficial, ou seja, o método de
análise recomendado pelos órgãos de fiscalização.
No nosso caso utilizamos os valores de cada princípio ativo contidos na bula do
medicamento (concentração nominal)
Para a CibalenaÆÊ a composição nominal por comprimido é:
- 200 mg do ácido acetilsalicílico,
- 150 mg do paracetamol e
- 50 mg da cafeína.
Como foram utilizados 6 comprimidos, os valores teóricos esperados (massas
nominais) constam na tabela 2 como 1200, 900 300 mg de ácido acetilsalicílico,
paracetamol e cafeína, respectivamente.
A Tabela 2 mostra os resultados das massas de cada um dos princípios ativos
extraídos nesse experimento e o rendimento obtido.
Tabela 2 Dados experimentais e valores de rendimento obtidos
Princípios
Ativos
Massa obtida
(mg)
Massa nominal
(mg)
Rendimento
(%)
Cafeína
181
300
60,3
Paracetamol
470
900
52,2
Ácido acetilsalicílico
887
1200
73,9
Podemos observar que os rendimentos percentuais obtidos são baixos em
relação aos valores teóricos esperados de 100%. A extração por solvente é um método
simples e eficiente para separação das substâncias presentes em uma amostra, mas
não fornecem resultados quantitativos com boa exatidão. Por isso para quantificação
são usados outros métodos mais eficazes.
Como foi previsto no planejamento inicial do experimento, foi possível
acompanhar durante a sua execução a separação dos três componentes
24
farmacologicamente ativos do medicamento CibalenaÆÊ.
Cada componente foi isolado através da diferença de solubilidade, tanto para
sua dissolução mais eficaz, como para sua precipitação diferenciada. As mudanças
químicas operadas no processo foram baseadas no controle da acidez-basicidade
seguindo o princípio fundamental de que o solvente polar (no caso a água) dissolve
mais eficientemente espécies moleculares eletricamente carregadas (moléculas
altamente polares ou em forma de íons) enquanto o solvente apolar (no caso o
clorofórmio) dissolve mais eficientemente espécies eletricamente neutras. No caso
deste experimento a transferência de carga se faz com adição ou subtração de prótons
(íons H+).

LEIS DE MEDICAMENTOS

INTRODUÇÃO
Em acordo com a Política Nacional de Medicamentos do Ministério da Saúde
e com a Lei de criação da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa), no
ano de 2003, a Agência redefi niu as regras para o registro de medicamentos no
Brasil e sua renovação. As mudanças se basearam nos seguintes pontos:
1. Reconhecimento de três categorias principais para o registro de medicamentos:
homeopáticos, fi toterápicos e substâncias quimicamente defi nidas;
2. Verifi cação da qualidade quanto à reprodutibilidade (igualdade entre lotes),
segurança e efi cácia terapêutica dos medicamentos dentro das três categorias,
por meio de comprovação laboratorial ou de estudos clínicos;
3. Controle da matéria-prima;
4. Redefi nição das categorias de venda para medicamentos: isentos de prescrição
médica, com prescrição médica e controlados;
5. Exigência da certifi cação de Boas Práticas de Fabricação para a concessão de
registro para linha de produção de medicamentos;
6. Redução da assimetria de informação (diferenças dos níveis de informação
na cadeia prescritor-farmácia-paciente) e aumento do controle sobre o
direcionamento e conteúdo adequados da propaganda de medicamentos;
7. Aumento do controle da venda de medicamentos de tarja preta;
8. Participação nas estratégias que facilitam o acesso a medicamentos pela maioria
da população;
9. Informatização e desburocratização do processo de registro e das alterações
pós-registro;
10. Ampliação do monitoramento da qualidade dos medicamentos em
comercialização;
11. Redução do número de associações irracionais (dois ou mais princípios ativos
que possam levar a um aumento da toxicidade sem aumento de efi cácia;
princípios ativos em quantidade insufi ciente para atingir o efeito desejado ou
em desacordo com guias de prática clínica);
12. Reforço na fi scalização quanto à utilização de nomes comercias pelos
fabricantes que possam induzir erros de prescrição e automedicação.
4
Política Vigente para a Regulamentação de Medicamentos no Brasil
AS TRÊS CATEGORIAS
Cada categoria, por conta de suas especifi cidades, exige legislação própria. A
Homeopatia afi rma que os medicamentos têm propriedades terapêuticas produzidas
por uma energia vital proveniente do processo de dinamização de extratos vegetais,
animais ou minerais. A Fitoterapia entende que os extratos vegetais, compostos
de substâncias produzidas pela natureza, são tão ou mais seguros e efi cazes que
os produzidos sinteticamente. A produção de medicamentos com substâncias
quimicamente defi nidas faz uso da tecnologia de produção oriunda de sínteses
químicas ou biológicas ou do isolamento de substâncias da natureza.
QUALIDADE
A inspeção nas linhas de produção de medicamentos é um meio para comprovar
seu funcionamento em acordo com padrões que garantem a qualidade dos produtos.
Na inspeção, a linha de produção deve estar condizente com a descrição detalhada
do processo de produção e com as metodologias de controle de qualidade nas
diferentes etapas. O perfi l de segurança e efi cácia é obtido por meio da análise dos
ensaios clínicos (fase 3) de produtos novos ou da revisão bibliográfi ca de utilização
em diferentes subgrupos populacionais em produtos de uso tradicional.
Para as cópias, genéricos e similares, não há necessidade de repetir os ensaios
clínicos (fase 3), desde que seja comprovada equivalência farmacêutica (teste in
vitro, para comprovar que têm a mesma formulação) e bioequivalência (teste in
vivo - biodisponibilidade relativa - para comprovar que têm a mesma absorção e
distribuição na corrente sanguínea) para os que necessitam ser absorvidos pelo trato
gastrintestinal. Os medicamentos de referência são aqueles que tiveram efi cácia e
segurança comprovadas por ensaio clínico de fase 3 (além de terem sido aprovados
nas fases 1 e 2).
CONTROLE DA MATÉRIA-PRIMA
A qualidade das matérias-primas infl uencia na qualidade dos medicamentos.
As empresas devem certifi car seus fornecedores para garantir a equivalência e a
5
Política Vigente para a Regulamentação de Medicamentos no Brasil
bioequivalência dos medicamentos que produzem. Se houver alterações no processo
de fabricação de uma matéria-prima ou alteração de fornecedor, a equivalência
farmacêutica e a bioequivalência podem ser comprometidas. A certifi cação de
fornecedores e o controle de qualidade quando do recebimento da matéria-prima
na empresa são itens inerentes às Boas Práticas de Fabricação.
A Anvisa vem certifi cando as indústrias nacionais de farmoquímicos que
seguem as Boas Práticas de Fabricação, além de manter atualizado o regulamento
técnico destes procedimentos. Um banco de dados com informações sobre
produtos rejeitados em testes de qualidade está em construção para maior controle
dos insumos. A Agência também investe recursos nas pesquisas da Farmacopéia
Brasileira para incremento da produção de padrões a serem utilizados em testes
analíticos no País. Em complemento a isto, a atualização da Denominação Comum
Brasileira, para fi ns de publicação e utilização para a importação, permitirá
conhecimento amplo e específi co de quais matérias-primas estão entrando no
Brasil. Essas informações se somarão às informações sobre quais matérias-primas
são produzidas dentro do País. Este conjunto de medidas possibilitará a criação de
um banco de dados que contenha a procedência e a qualifi cação do fornecedor.
Assim, haverá monitoramento de produtos específi cos desde o momento de sua
entrada no País, o que, em situações de risco sanitário, pode ser uma informação
de fundamental relevância para tomadas de decisão pela Vigilância Sanitária.
CATEGORIA DE VENDA
Foi criada legislação específi ca para defi nição de medicamentos de venda sem
prescrição a partir de uma lista que contempla três quesitos defi nidos a priori, e
que os medicamentos devem preencher: grupo terapêutico, indicações terapêuticas
e exceções.
Em função de um grande afl uxo de propagandas de medicamentos que não
estavam sujeitos à prescrição, porém de indicações terapêuticas cuja efi cácia
é controvertida, alguns medicamentos foram incluídos como de venda com
prescrição médica. Exemplos: probióticos e anti-sépticos locais.
6
Política Vigente para a Regulamentação de Medicamentos no Brasil
BOAS PRÁTICAS DE FABRICAÇÂO E CONTROLE
Inspeções periódicas em linhas de produção no espaço fabril pela
Vigilância Sanitária têm levado à modernização das linhas de produção e
a uma maior capacidade de garantir a qualidade de medicamentos pelos
fabricantes. Para fortalecer o cumprimento da legislação específica que trata
das Boas Práticas de Fabricação e Controle, o registro de produtos somente
será aprovado em caso de condições satisfatórias na última inspeção e com
o pedido de certif icação da linha inspecionada já protocolado na Anvisa,
por parte da empresa.
ASSIMETRIA DE INFORMAÇÃO E FALSA PROPAGANDA
As bulas e rótulos são instrumentos de informação sobre medicamentos
dirigidos aos pacientes, dispensadores e prescritores por parte da indústria.
Estes instrumentos costumavam a ser usados para f ins de marketing e não
havia controle por parte da Vigilância Sanitária sobre o conteúdo das bulas.
Este ano será lançado um Compêndio de Bulas de Medicamentos que suprirá
a necessidade de informação para pacientes, dispensadores e prescritores.
As informações que estavam presentes nas bulas dos medicamentos em seu
país de origem, não poderão ser suprimidas. Similares e genéricos deverão
seguir o conteúdo das bulas dos medicamentos de referência.
As propagandas diretas ao consumidor e aos prescritores vêm sendo
monitoradas por meio de um convênio com universidades. Aqueles que
violarem as leis atuais e divulgarem falsas informações estarão sujeitos a
multas e processos judiciais.
A existência de um Compêndio de Bulas e de um Bulário Eletrônico,
com conteúdo validado pela Vigilância Sanitária, em muito contribuirá
para o aperfeiçoamento das ações de assistência farmacêutica, uma vez que
haverá maior conf iança nas informações.
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Política Vigente para a Regulamentação de Medicamentos no Brasil
CONTROLE DA VENDA DE MEDICAMENTOS COM TARJA PRETA
O uso racional de medicamentos depende de diversas iniciativas, incluindo
o aperfeiçoamento dos recursos humanos na área da saúde. A Anvisa, por meio
da Gerência de Vigilância em Serviços de Saúde, vem promovendo cursos de
Boas Práticas de Prescrição em alguns Hospitais-Escolas do País. Porém, além da
prescrição racional, cabe o controle informatizado da distribuição e do consumo
de medicamentos de alto risco para evitar abusos em sua utilização. Este ano
será implantado o Sistema Nacional de Gerenciamento de Produtos Controlados
(SNGPC), que permitirá o aperfeiçoamento do controle da movimentação de
medicamentos, substâncias e plantas controladas. Após a efetivação deste sistema
para medicamentos controlados, o mesmo será estendido a medicamentos de tarja
vermelha. Desta forma, o gerenciamento das movimentações, desde a fabricação/
importação até o consumo fi nal de tais produtos, poderá ser efetivamente
acompanhado pelos órgãos de controle competentes.
PARTICIPAÇÃO NAS ESTRATÉGIAS PARA AMPLIAR O ACESSO
Hoje, a aprovação de um medicamento novo no Brasil também leva em conta
dados de preço no mercado internacional, para que o governo possa negociar valores
adequados ao consumidor brasileiro. Os medicamentos genéricos, no momento
do seu lançamento, são 35% mais baratos que os medicamentos de referência.
Os laboratórios ofi ciais que produzem medicamentos distribuídos pelo SUS,
gratuitamente, estão isentos das taxas da Anvisa e têm prioridade na análise de
seus processos. A execução da política de controle de preços de medicamentos é
defi nida pela Câmara de Medicamentos com participação interministerial.
INFORMATIZAR E DESBUROCRATIZAR
A construção do banco de dados da Anvisa (Datavisa) facilitará a rastreabilidade,
a verifi cação de toda a história de um produto desde o seu registro. É um processo
em construção que se aprimora dia a dia com a entrada de dados no sistema e
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Política Vigente para a Regulamentação de Medicamentos no Brasil
seu desenvolvimento concomitante em termos de complexidade. Processos como
petição eletrônica, avaliação de bulas e transmissão de dados de farmacovigilância
já estão em andamento. Hoje as petições são organizadas eletronicamente o que
facilita a transparência das atividades e o planejamento adequado para suprir a
demanda de análise de processos.
A introdução da notifi cação de contratos de terceirização de etapas de produção
no lugar de petições para a análise e a anuência prévia para estes contratos pela
Anvisa vem contribuir para a desburocratização. O cumprimento das regras dos
contratos de terceirização será averiguado durante as inspeções de Boas Práticas
de Fabricação por linha de produção.
MONITORAMENTO DO MERCADO
A farmacovigilância tem uma rede que já conta com a adesão de várias empresas,
centros de toxicologia, secretarias estaduais de saúde e cem hospitais-sentinela,
além de acesso a dados internacionais. Para este ano, está prevista a conclusão
do processo informatizado da coleta e análise de dados. Os hospitais-sentinela
já estão conectados em rede e o envio dos relatórios à Organização Mundial da
Saúde (OMS) ocorrerá por meio eletrônico. Hoje, existem atividades regulares
de monitoramento do mercado de medicamentos genéricos, área onde estão
sendo buscados os avanços necessários. Para facilitar a produção de padrões de
qualidade no Brasil a preços compatíveis houve um grande apoio ao crescimento
e estruturação da Farmacopéia Brasileira (instituição que cuida da padronização
das fórmulas farmacêuticas).
REDUÇÃO DE ASSOCIAÇÕES IRRACIONAIS
Na alopatia sintética, associações racionais são aquelas em que há evidência
de aumento de efi cácia sem aumento de toxicidade; os diferentes fármacos
têm mecanismos de ação distintos e atendem a um único diagnóstico. As
associações podem se apresentar em uma mesma formulação ou em duas ou mais
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Política Vigente para a Regulamentação de Medicamentos no Brasil
apresentações em uma mesma embalagem, para uso concomitante ou seqüencial.
A nova legislação exige estudos clínicos (fase 3) para a permanência no mercado
de associações entre drogas sintéticas e fi toterápicos, e/ou homeopáticos, e/ou
vitaminas, e de associações com quatro ou mais princípios ativos sintéticos. Entre
antigripais e hepatoprotetores, alguns princípios ativos foram listados para serem
retirados das formulações.
Em 2003 houve avanço signifi cativo nas seguintes áreas:
REPRESSÃO À FALSIFICAÇÃO
Três medidas conjuntas estão em andamento para combater a falsifi cação
de medicamentos no País: obrigação de constar o número do lote em cada nota
fi scal de medicamentos transportados, cadastramento dos estabelecimentos
farmacêuticos na Anvisa e capacitação de inspetores das vigilâncias sanitárias
estaduais. Essas medidas permitem que as regulamentações quanto a exigências de
qualidade se ampliem sem o risco de que as empresas, que não queiram se adaptar
às novas legislações, insistam em permanecer no mercado de forma clandestina.
ENCONTROS TÉCNICOS COM AS VIGILÂNCIAS SANITÁRIAS ESTADUAIS
Entre 2002 e 2003 realizaram-se oito encontros técnicos com as vigilâncias
sanitárias estaduais para discussão, principalmente, de aspectos relacionados
à farmacovigilância, inspeções, estudo das propostas de regulamentação em
consultas públicas, farmácias de manipulação e outros temas específi cos. Este
ano novos encontros vêm ocorrendo.
REPACTUAÇÃO DO TERMO DE AJUSTES E METAS COM ESTADOS E
MUNICÍPIOS
O Termo de Ajuste e Metas (TAM), acordado em 2003 para vigir em 2004,
facilitará a integração das atividades entre a Anvisa, os estados e os municípios,
permitindo maior efi ciência das atividades descentralizadas e delegadas.
FARMÁCIA MAGISTRAL E FARMÁCIA VIVA
A regulamentação de registro de produtos fi toterápicos tem como abrangência
medicamentos cujos princípios ativos são exclusivamente derivados de drogas
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Política Vigente para a Regulamentação de Medicamentos no Brasil
vegetais. Não é objeto de registro planta medicinal ou suas partes, após processos
de coleta, estabilização e secagem, podendo ser íntegra, rasurada, triturada ou
pulverizada. Portanto, as autodenominadas farmácias vivas não são objeto de
regulamentação pela Anvisa, no momento.
Quanto às farmácias magistrais, há uma legislação em vigor sobre Boas Práticas
de Manipulação. Em 2003, tendo em vista óbitos por imperícia na prática de
manipulação com produtos de alto risco (pequenas variações na formulação podem
causar danos graves à saúde), estes chegaram a ter sua manipulação proibida. A
medida foi substituída por nova legislação com critérios mais rígidos de controle
sobre a atividade.
MEDICAMENTOS NOVOS
Na área de medicamentos novos, a Câmara Técnica de Medicamentos
deixou de ser a única responsável pela avaliação da eficácia e segurança destes
produtos, e passou a ter, principalmente, a função de subsidiar a Agência por
meio da padronização de critérios de análise e da emissão de pareceres sobre
temas controversos. Uma postura importante adotada pela Anvisa foi a de
não aprovar o registro de medicamentos oncológicos novos que não tenham
comprovado sua eficácia por ensaios clínicos controlados, independentemente
de eles terem sido registrados por agências reguladoras de outros países. Até
que tais evidências sejam apresentadas e aceitas, esses produtos podem ser
utilizados no País em ensaios clínicos e em programas de acesso expandido,
situações nas quais o ônus permanece com as empresas farmacêuticas, ao invés
de ser transferido para o SUS.
PESQUISA CLÍNICA
Na área de pesquisa clínica três propostas de regulamentação passaram por
consulta pública, e mais duas propostas deverão passar pelo mesmo processo
ainda este ano. As consultas relativas à obrigatoriedade de notificação de eventos
adversos observados em estudos clínicos e a de realização de auditorias nestes
estudos representam um avanço considerável no controle da pesquisa clínica
no País, pois permitirão que a Anvisa acompanhe o desenrolar desses estudos
ao invés de apenas aprovar sua realização.
11
Política Vigente para a Regulamentação de Medicamentos no Brasil
PATENTES
Os pedidos de patentes de produtos e processos farmacêuticos passaram a
ter sua análise obrigatória pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária desde
1999, por meio do instituto da anuência prévia. Ressalta-se que esta anuência é
concedida, ou negada, após a avaliação do pedido, considerando além dos aspectos
formais da análise (verifi cação técnica dos requisitos de patenteabilidade), os
aspectos próprios de saúde pública (acesso aos medicamentos e avaliação técnica
dos compostos).
Vale lembrar que quando a patente é concedida o seu detentor passa a ter direitos
exclusivos de exploração do objeto protegido (produção, utilização, comercialização
sem concorrência, venda ou importação) pelo período de 20 anos. Por isso, há a
necessidade de análise criteriosa dos requisitos para a concessão de tal benefício,
tendo sempre em conta que esta proteção pode se refl etir diretamente no custo
fi nal do medicamento.
FISCALIZAÇÃO QUANTO A NOMES COMERCIAIS
Há regras que impedem que medicamentos diferentes tenham nomes
semelhantes e também que uma empresa comercialize o mesmo produto com
mais de um nome comercial. Medidas para reforçar a fi scalização quanto a este
aspecto vem sendo adotadas.
CONSIDERAÇÕES FINAIS
O processo ora em andamento visa qualifi car o mercado farmacêutico nacional
refl etindo anseios dos consumidores, dos profi ssionais de saúde, dos fabricantes
e de instâncias do Sistema Único de Saúde (SUS). Este processo, sem volta,
está sujeito a avaliações periódicas visando à correção de rotas e à absorção de
fatores que se revelarem importantes para sua adequação no próprio momento
histórico de sua construção. A mudança é gradual, em acordo com parâmetros
internacionais, contudo levará a uma desejável realidade no futuro: a certeza de
que todos os medicamentos à disposição no País terão acréscimos fundamentais
nos quesitos de segurança, efi cácia e qualidade.