Desenvolvimento Craniofacial em Vertebrados: Embriologia e Anomalias

Segmentação no Corpo e Região Rostral

O corpo dos vertebrados é caracterizado pela repetição de segmentos, na qual cada segmento possui identidade própria, com características específicas que originarão as diferentes regiões do corpo. Essa diferenciação é proveniente da expressão dos genes do complexo Hox que atuam na regulação da transcrição. O complexo Hox só é expresso até a base do crânio; logo, a região rostral se diferencia do resto do corpo, já que não possui uma segmentação muito clara, uma vez que não é organizada por genes do complexo Hox.

Padronização do Eixo Rostral/Caudal

Pela ação de moléculas inibidoras de morfógenos (WNT, FGF, BMP) que estão presentes na placa pré-cordal. A inibição permite a diferenciação entre a cabeça e o corpo. Sem essa inibição, existiriam dois corpos em vez de uma cabeça.

Papel do Ectoderma, Mesoderma e Endoderma na Região Rostral

Eles formam a estrutura dos arcos faríngeos da seguinte forma:

• Cada arco faríngeo é revestido por ectoderma na superfície externa e endoderma na superfície interna.
• O “meio/recheio” é mesenquimal, de origem mesodérmica e de células da crista neural.

Participação da Crista Neural na Formação Rostral

Importância da placa pré-cordal na formação da região anterior: estimuladora da região rostral através de sinalização célula a célula para o ectoderma, estimulando a ação de novos genes e, consequentemente, a diferenciação (transdução de sinal). Moléculas utilizadas para fazer essa sinalização: morfógenos, moléculas que funcionam de acordo com a concentração. Na região rostral existem inibidores de Wnt. A diferença de uma região para a outra é a ausência de uma determinada sinalização. A placa pré-cordal é responsável por secretar esses inibidores.

Influência do Tubo Neural na Região Rostral

O fechamento do tubo neural dá origem a estruturas do sistema nervoso central como prosencéfalo, mesencéfalo e romboencéfalo.

Formação Óssea do Neurocrânio: Base e Calota Craniana

O neurocrânio é formado pelos ossos da calota craniana e pelos ossos da base do crânio. A calota é formada por uma ossificação intramembranosa a partir das células da crista neural e do mesoderma. Já os ossos da base do crânio utilizam as cartilagens pré-cordal, hipofisária e paracordal, além da interação com os somitos occipitais para uma ossificação endocondral.

Cartilagens na Formação da Base do Neurocrânio

As cartilagens que iniciam a formação da base do neurocrânio são as cartilagens pré-cordal, hipofisária e paracordal, além da interação com os somitos occipitais.

Ossos Derivados do Mesoderma e da Crista Neural

Na cabeça, a calota craniana é formada por células da crista neural e do mesoderma. Os ossos da base do crânio utilizam cartilagens e interagem com os somitos occipitais (de origem mesodérmica) para ossificação endocondral. De forma geral, muitas estruturas esqueléticas da cabeça são formadas por células da crista neural, enquanto no restante do corpo a origem é mesodérmica.

Diferença entre Ossificação Intramembranosa e Endocondral

Existem dois tipos de ossos na cabeça:

• O osso endocondral é formado por um intermediário cartilaginoso que se ossifica através do processo de ossificação endocondral. Os ossos da base craniana são formados por essa ossificação e são coletivamente denominados condocrânio. Na vida embrionária, no interior do mesênquima, as células mesenquimais proliferam e iniciam sua diferenciação, dando origem às células osteoprogenitoras (células indiferenciadas, mas comprometidas com a formação do tecido ósseo). Esse tipo de formação óssea necessita de um molde pré-estabelecido de cartilagem hialina, que servirá de base para a formação do futuro osso.
• O outro tipo de osso desenvolve-se de uma ossificação diretamente do mesênquima através do processo de ossificação intramembranosa. Esse tipo de osso é conhecido como osso membranoso ou dérmico. As mandíbulas e a calota craniana são formadas quase inteiramente por ossos membranosos. Muitas estruturas esqueléticas da cabeça são incomuns, uma vez que são formadas por células da crista neural, em vez do mesoderma, como no restante do corpo.

Origem e Evolução da Região Rostral em Vertebrados

Os vertebrados são seres evoluídos, pois originaram um novo tipo de célula: a célula da crista neural, que tem grande influência na formação da região rostral, uma região recente. Assim, houve a aparição do encéfalo, e também a notocorda passou a se estender da base do crânio até a região caudal, diferentemente dos protocordados, nos quais a notocorda percorre toda a região do corpo.

Teoria da Neotenia na Região Rostral Humana

O ser humano é capaz de manter as características juvenis na idade adulta, ou seja, o ser humano nasce sem um acabamento completo, permitindo novas adaptações na juventude que são mantidas mesmo na idade adulta.

Formação da Região Dorsal do Crânio

A formação da região dorsal do crânio, que corresponde à calota craniana, ocorre por ossificação intramembranosa a partir das células da crista neural e do mesoderma, conforme detalhado na questão sobre a formação óssea do neurocrânio.

Definição de Craniossinostose

Craniossinostose é uma anomalia decorrente da fusão prematura das suturas cranianas. O crânio se desenvolve a partir da interposição óssea ao longo das linhas de sutura. Quando uma sutura se fecha prematuramente, o crânio não cresce na direção perpendicular a essa sutura afetada, o que resulta em deformidades cranianas. O tipo da deformidade dependerá de qual sutura foi fechada prematuramente.

Mecanismo de Sinalização na Craniossinostose

O crescimento do osso é controlado pelo equilíbrio do nível de sinalização do FGF, com uma dose baixa aumentando a proliferação de osteoblastos e uma dose alta promovendo diferenciação óssea. Então, o aumento de FGF provoca o fechamento prematuro de sutura, caracterizando craniossinostose.

Papel do Shh no Estabelecimento da Linha Média

O gene Shh é um importante agente no estabelecimento da linha média, dividindo a região anterior em duas metades: direita e esquerda. Ele é expresso na placa neural, na notocorda e na borda do ectoderma. Diferenças na sua concentração podem induzir mutações, como: hipotelorismo e hipertelorismo. Isso porque o gene Shh em altas concentrações provoca uma grande separação dos olhos e das narinas (hipertelorismo), uma vez que ele determina a linha média nessa região. Já em poucas concentrações, ele provoca a aproximação dos olhos, das narinas, etc. E se essa concentração for extremamente baixa, pode provocar a ciclopia.

Definição de Holoprosencefalia

A holoprosencefalia (HPE) é uma má-formação cerebral complexa resultante da clivagem incompleta do prosencéfalo (o lóbulo frontal do cérebro do embrião), entre os dias 18 e 28 de gestação. Durante o desenvolvimento normal, forma-se o lóbulo frontal e o rosto começa a desenvolver-se da quarta à oitava semana da gravidez. Na HPE, o lóbulo frontal do cérebro do embrião não se divide para formar os hemisférios cerebrais bilaterais (as metades esquerda e direita do cérebro), causando defeitos no desenvolvimento da face, na estrutura e no funcionamento do cérebro de gravidade variável.

Correlação entre Sinalização Shh e Holoprosencefalia

Agentes ambientais associados à HPE incluem exposição materna ao álcool, excesso de vitamina A ou de estatinas e o diabetes materno. Filhos de mães diabéticas apresentam um risco de holoprosencefalia que pode ser tão alto quanto 1%. Por outro lado, algumas síndromes apresentam hipertelorismo (olhos amplamente espaçados) como um componente. Isso é observado na displasia craniofrontonasal, resultante de mutação no EFNB1; na síndrome de Gorlin, resultante de mutações do PTC1; e na cefalopolissindactilia de Greig, resultante de mutações em GLI13. Como GLI13 e PTC1 são componentes da via Shh e podem reprimir a sinalização de Shh, acredita-se que o hipertelorismo observado na cefalopolissindactilia de Gorlin e Greig é devido ao ganho de sinalização de Shh.

Evolução e Desenvolvimento da Face (Viscerocrânio)

Esta questão não foi abordada no documento fornecido.

Definição de Arco, Sulco e Bolsa Faríngea

Os arcos faríngeos podem ser definidos como uma série de estruturas chave para o desenvolvimento da cabeça e pescoço, e surgem por volta das 4 ou 5 semanas. Contribuem para a aparência externa do embrião. Cada arco faríngeo consiste num centro de tecido mesenquimatoso coberto externamente por ectoderme e internamente por endoderme. Servem para sustentar as paredes laterais da faringe primitiva, entre a vesícula óptica e o seio cervical. Os sulcos faríngeos são depressões que separam os arcos, e as bolsas faríngeas são expansões pares que correspondem a projeções da faringe primitiva que se dispõem internamente entre os arcos faríngeos.

Identidade Segmentar, Crista Neural e Arcos Faríngeos

As cartilagens (que irão originar os ossos) que se formam dentro dos arcos faríngeos se desenvolvem das células da crista neural fornecidas pelo romboencéfalo. O romboencéfalo é subdividido em rombômeros que estão associados com a expressão de combinações específicas dos genes Hox (cada rombômero apresenta um código de reguladores de transcrição). Esses genes são responsáveis por fornecer identidade dos segmentos do encéfalo posterior e, também, determinarão a identidade dos arcos faríngeos, já que a crista neural expressa os genes Hox dos rombômeros da qual ela surge.

Contribuição de Tecidos para os Arcos Faríngeos

As células da crista neural em associação com o mesoderma constituem o núcleo mesenquimal dos arcos. Já o ectoderma e o endoderma contribuem, respectivamente, com o revestimento externo e interno. A musculatura dos arcos é derivada do mesoderma paraxial.

Formação do Nariz

Da proliferação do ectoderma da proeminência frontonasal formam-se os placodes nasais, que irão formar os processos nasais mediais e laterais, havendo entre eles uma fosseta nasal. Os processos nasais irão se unir formando o processo intermaxilar, assim será formada a região mediana do nariz. Já as asas nasais são formadas pela fusão dos processos laterais e maxilares.

Formação da Cavidade Nasal

Na 5ª semana, na superfície do ectoderma, formam-se placodes nasais na ponta da proeminência frontonasal e que formarão as fossetas nasais, futuras fossas nasais, que vão se interiorizando conforme o nariz se desenvolve. As fossetas também dão origem ao palato primário que irá se fundir ao secundário (oriundo da proeminência maxilar) por ossificação endocondral, formando o palato duro e mole. Também há a formação dos seios paranasais. Os seios paranasais (maxilares, etmoidais, esfenoidais e frontais) são formados da invaginação da cavidade nasal que se estende para os ossos. Os maxilares e etmoidais são formados durante a vida fetal, e os esfenoidais e frontais aparecem no nascimento.

Formação da Boca

Formação do epitélio oral e aboral: Colado ao endoderma faríngeo está o ectoderma, e colado no ectoderma está o RNA mensageiro para Shh. Essa região de interação é a futura membrana bucofaríngea. A especialização do epitélio oral começa nessa interação; o que fará esse ectoderma se diferenciar em epitélio oral será o endoderma do tubo digestivo faríngeo. O desenvolvimento embrionário depende de interações com o meio, e o que determinará essa decisão do ectoderma é o endoderma faríngeo através da secreção de Sonic Hedgehog (Shh). Esse endoderma ventral sinalizará para o ectoderma se diferenciar em epitélio oral.

Formação do Palato

No início do desenvolvimento do palato, as cavidades oral e nasal comunicam-se, e o espaço entre elas é ocupado pela língua em desenvolvimento e delimitado anteriormente pelo palato primário. Somente quando o palato secundário se desenvolve é que as cavidades oral e nasal se separam. A formação do palato secundário ocorre entre a 7ª e a 8ª semana de gestação, decorrente de uma fusão medial das cristas palatinas, formadas a partir dos processos maxilares. As cristas palatinas estão inicialmente voltadas para baixo, a cada lado da língua. Com o contínuo crescimento, após a 7ª semana, ocorre um rebaixamento aparente da língua, permitindo que as cristas palatinas sejam elevadas, fundindo-se entre si e com o palato primário. A movimentação e o fechamento das cristas palatinas envolvem uma força intrínseca, tendo talvez relação com a grande quantidade de proteoglicanas e de fibroblastos contráteis da região. Durante a fusão dos epitélios do palato secundário, ocorre adesão. As células superficiais são eliminadas enquanto as células basais se aderem, formando junções. Forma-se assim uma linha mediana epitelial que vai se rompendo, restando ilhotas de células.

Fendas Labiais e Palatinas: Alterações e Causas

Quando o processo maxilar não se funde com o processo nasal mediano, tem-se a fenda labial (ou lábio leporino). Fatores genéticos e ambientais (herança multifatorial) são responsáveis por essa anomalia. Esses fatores interferem na migração das células da crista neural para o processo maxilar, tornando-o hipoplásico.

Importância e Formação dos Seios Paranasais

Os seios paranasais (maxilares, etmoidais, esfenoidais e frontais) são formados pela invaginação da cavidade nasal que se estende para os ossos. Os seios maxilares e etmoidais são formados durante a vida fetal, enquanto os esfenoidais e frontais aparecem no nascimento. A importância não é explicitamente detalhada no texto, mas sua formação está ligada à expansão da cavidade nasal.

Formação do Pescoço e Órgãos Associados

A formação do pescoço é dada a partir do aparelho branquial (cinco pares de arcos branquiais). A padronização do endoderma faríngeo é baseada na exposição ao ácido retinoico: a formação do primeiro par de bolsas faríngeas não requer ácido retinoico, mas a formação do segundo par precisa de alguma exposição, e a do terceiro e do quarto par, de muita exposição. Sob a influência de diferentes concentrações de ácido retinoico, combinações dos genes Hox determinam a identidade craniocaudal dos arcos branquiais.

Fendas no Pescoço e Base da Orelha: Alterações

O segundo arco faríngeo vai se desenvolver e cobrir o terceiro e quarto arco, formando o seio cervical. Com isso, há o desaparecimento do segundo, terceiro e quarto arcos, dando um contorno liso ao pescoço. Porém, quando os seios e os sulcos não se fecham, promovem o surgimento de fendas na região.

Formação da Língua

A língua desenvolve-se a partir de saliências recobertas de endoderma no assoalho da faringe. Os dois terços anteriores da mucosa da língua são derivados da saliência do primeiro arco faríngeo, enquanto o terço posterior recebe contribuições do terceiro e do quarto arcos faríngeos. Em contraste, a maioria dos músculos da língua é formada a partir de miócitos que derivam de somitos occipitais e são inervados pelo nervo hipoglosso. Por esta razão, as fibras nervosas motoras e sensoriais da língua estão contidas em conjuntos separados de nervos cranianos.