Estatinas, Niacina, Resinas e Inibidores da Absorção de Colesterol

As estatinas são inibidores competitivos da HMG-CoA Redutase e, assim, inibem a conversão de HMG-CoA em ácido mevalônico, etapa limitante da biossíntese de colesterol (Figura 1), levando à redução dos níveis plasmáticos de LDL, pelo aumento de receptores dessa lipoproteína no fígado. São úteis separadamente ou com resina, niacina e ezetimiba na redução dos níveis de LDL, não sendo recomendadas para mulheres com hiperlipidemia, grávidas, em lactação ou passíveis de engravidar. Como a síntese de colesterol é maior no período noturno, o medicamento deve ser administrado à noite, se for utilizada uma dose única ao dia.

Também chamados de niacina ou vitamina B3, ligam-se a um receptor de membrana plasmática para o ácido niacínico que está acoplado a uma proteína Gi (inibitória), denominado HM74A ou GPR109A em humanos e PUMA-G em camundongos, cuja ativação causa inibição da adenilatociclase, provoca a queda no teor de AMPc e consequente redução na fosforilação da proteína quinase A (PKA). Isso provoca a inibição de lipases intracelulares, causando redução da hidrólise de triacilgliceróis no tecido adiposo, resultando na redução da quantidade de ácidos graxos não esterificados plasmáticos com concomitante redução na síntese de VLDL, LDL e Lipoproteína a e aumento na síntese de HDL. Além disso, a redução de ácidos graxos livres circulantes intervém com a atividade da proteína transferidora de éster de colesterol, modulando negativamente a proteína inibidora da transferência de lipídios. Isso permite que a LDL participe mais ativamente na transferência de ésteres de colesterol para HDL. São usadas no tratamento de pacientes com níveis elevados de VLDL, LDL e Lp(a) e baixos níveis de HDL. Interagem com as estatinas podendo causar rabdomiólise (Schulz, 2006; Xavier et al., 2013).

As resinas se ligam aos ácidos biliares no trato gastrointestinal e, desse modo, impedem sua reabsorção. Com isso, o fígado necessita de utilizar maior quantidade de colesterol para a síntese desses ácidos, o que gera diminuição dos níveis plasmáticos de LDL. São úteis no tratamento de hipercolesterolemia primária, cuja dose máxima pode diminuir o LDL e o colesterol em até 20%. Devido a sua baixa tolerabilidade, são atualmente fármacos de segunda linha no tratamento da hipercolesterolemia. Porém, dada sua segurança, representam a primeira opção para menores de 8 anos e para mulheres durante o período reprodutivo sem método anticoncepcional efetivo, tendo em vista que a maior parte dos medicamentos utilizados 78 Revista Científica Fagoc Saúde - Volume II - 2017 para o tratamento das dislipidemias são contraindicados na gestação. Outra aplicação não relacionada às dislipidemias é o uso para toxicidade digitálica e para aliviar o prurido em pacientes com acúmulo de sais biliares e colestase.

Inibidores da Absorção de Colesterol (Ezetimiba)

Reduzem a absorção do colesterol através da inibição do transporte deste por enzimas transportadoras específicas presentes nos enterócitos. A ezetimiba é rapidamente captada pelas células intestinais após administração por via oral quando passa a pelo processo de glucuronidação na parede intestinal, dando origem a um metabolito farmacologicamente ativo. Dessa forma, ela é absorvida, atingindo níveis sanguíneos máximos em até 1 hora; depois disso, é capturada pelo fígado e retorna ao intestino pela circulação entero-hepática, onde vai permanecer na borda dos enterócitos, impedindo a absorção dos esteróis. Seu principal efeito consiste na redução dos níveis de LDL. São usados na hipercolesterolemia primária, em que se elevam os níveis de HDL e se reduzem os de LDL. Interagem com as estatinas, podendo aumentar o risco de miopatias e transaminases séricas, com a varfarina (aumentando o tempo de protrombina) e com o fenofibrato (aumentando a concentração dos inibidores e o risco de colelitíase).