Farmacogenética e Erros Inatos do Metabolismo: Bases Genéticas

Farmacogenética

Área da genética bioquímica que estuda a variação individual na resposta às drogas e a base genética dessa variação.

• Como as diferenças genéticas contribuem para a variação na transformação, detoxicação e excreção da droga?
• As reações inesperadas ou adversas às drogas ministradas podem ser explicadas por fatores genéticos?

Objetivos dos Estudos Farmacogenéticos

• Avaliar como a genética contribui para determinada condição.
• Determinar o tipo de herança.
• Quantificar a frequência dos alelos nas populações.
• Descobrir as bases bioquímicas da variação.
• Estabelecer a importância clínica dessas variações.

Exemplos de Condições Hereditárias com Resposta Alterada a Drogas

Deficiência de Glicose-6-Fosfato Desidrogenase (G6PD)

• Enzima codificada por um locus ligado ao X.
• Defeito enzimático patogênico mais comum no homem.
• Drogas antimaláricas (primaquina), antibióticos sulfonamidas e naftalina causam anemia hemolítica em homens negros com essa deficiência.
• **Favismo:** anemia hemolítica acentuada resultante da ingestão de fava. A deficiência torna as células vulneráveis a oxidantes da fava.

Colinesterase Sérica com Atividade Reduzida e Sensibilidade à Succinilcolina

• Herança autossômica recessiva.
• A colinesterase é incapaz de reduzir a succinilcolina à taxa normal, que atinge os tecidos em maior quantidade, levando a uma resposta anormal à dose padrão da droga (paralisia muscular com apneia prolongada que dura de uma até várias horas).

Polimorfismo da Acetilação

O fenótipo para a enzima N-acetiltransferase hepática altera a velocidade de desaparecimento de drogas do plasma sanguíneo.

• Fenótipo rápido dominante: RR, Rr.
• Para acetiladores rápidos: maior taxa de fracasso terapêutico no uso de isoniazida; exigem doses maiores de hidralazina para controlar a pressão arterial; exigem doses maiores de dapsona para tratar lepra e outras infecções.
• Para acetiladores lentos: maior risco de ocorrência de síndrome semelhante ao lúpus eritematoso sistêmico com hidralazina; maior risco de reações adversas com tratamento com isoniazida e outros.

Problemas Genéticos em Anestesias: Exemplo de Hipertermia Maligna

• Proteína alterada relacionada a canais de liberação de cálcio (regulador da contração e metabolismo muscular). Herança autossômica dominante.
• Acentuada resposta adversa a alguns anestésicos inalantes e relaxantes musculares, como elevação da temperatura, contração muscular continuada e hipercatabolismo resultante, sendo uma importante causa de morte na anestesia.
• **Importância:** precauções especiais no tratamento de pessoas sob risco, uso de anestésicos alternativos, uso de dantroleno sódico, eficaz na prevenção ou redução da intensidade da resposta.

Benefícios da Farmacogenética

• Eliminar reações adversas, reduzindo quadros de intoxicação e ineficiência das drogas.
• Redução significativa das necessidades de hospitalizações e gastos associados.
• Desenvolvimento de novas drogas para pacientes com genótipos específicos.

Erros Inatos do Metabolismo (EIM)

Doenças decorrentes de alterações na estrutura ou síntese de proteínas (estruturais ou enzimáticas), determinadas por mutações que causam distúrbios na função celular.

• Doenças raras, geralmente sem tratamento e de difícil diagnóstico.
• Maioria apresenta herança autossômica recessiva.

Patogênese

Estudada em três níveis:

1. **DNA:** deleções, mutação com sentido trocado, mutação sem sentido, mutação do sentido de leitura, duplicação do gene.
2. **Proteína:** alteração da síntese ou estrutura (enzimas não sintetizadas ou sintetizadas com atividade reduzida/ausente/aumentada; proteínas com sítio para ligações com outras proteínas, carboidratos ou lipídios alterado).
3. **Função Celular:** alteração nas funções das células ou órgãos.

1. Alterações da Função Enzimática

EIM dos Aminoácidos: Hiperfenilalaninemias

Defeitos no metabolismo da fenilalanina (aminoácido essencial). Mutações nos loci de componentes da via de hidroxilação desse aminoácido. Quando não tratados, levam a retardamento mental grave (acúmulo).

• **Exemplo: Fenilcetonúria (PKU):** deficiência na enzima fenilalanina hidroxilase. Acúmulo de fenilalanina no plasma e ácidos fenilpirúvico e fenilacético no sangue, perturbando processos celulares no cérebro e levando ao retardo mental. Diagnóstico pela triagem neonatal (teste do pezinho). Tratamento pela redução da ingestão de fenilalanina na dieta.
• **Tirosinemia Hereditária Tipo 1:** deficiência na fumarilacetoacetato hidrolase. O acúmulo de fumarilacetoacetato e maleilacetoacetato é mutagênico e tóxico para o fígado. Leva à disfunção dos túbulos renais, episódios agudos de neuropatias periféricas, doença hepática progressiva, cirrose e câncer de fígado. Tratamento: dieta de baixa tirosina e fenilalanina e transplante de fígado.

EIM dos Carboidratos

Consiste na não utilização efetiva de açúcares, afetando a produção e o armazenamento de energia.

• **Galactosemia Clássica:** mutação numa enzima da via de conversão da galactose em glicose. Efeitos: doença hepática, pouco crescimento, retardamento mental. Tratamento: eliminação da galactose da dieta. Diagnóstico: teste do pezinho.
• **Intolerância à Frutose:** mutação no gene da frutose-1-fosfato aldolase, levando à deficiência dessa enzima. Efeitos: diarreias e vômitos após a ingestão, seguidos de lesão hepática que pode levar à insuficiência e óbito. Tratamento: exclusão da frutose da dieta.
• **Glicose (Diabetes Mellitus):** causas heterogêneas envolvem fatores genéticos e ambientais, causando hiperglicemias.

Diabetes Mellitus

Deficiência relativa ou absoluta de insulina e excesso absoluto ou relativo de glucagon. Efeitos: hiperglicemia, coma hipoglicêmico, polidipsia, complicações como retinopatia, nefropatias, neurite.

• **Tipo 1:** níveis reduzidos ou ausentes de insulina plasmática. Geralmente se apresenta na infância. Susceptibilidade genética desencadeada por fatores ambientais.
• **Tipo 2:** resistência à insulina e início na vida adulta. Etiologia genética (mutação no gene receptor da insulina).

EIM dos Lipídios

• **Deficiência de Acil-CoA Desidrogenase:** mutação no gene da Acil-CoA Desidrogenase. Efeitos: hipoglicemia episódica, acúmulo de intermediários do ácido graxo levando a edema cerebral e encefalopatias, baixa produção de cetonas, esgotamento do suprimento de glicose, geralmente levando à morte. Tratamento: fonte adequada de calorias e evitar jejum.

Vias de Degradação

Acúmulo de metabólitos que seriam normalmente reciclados ou eliminados.

• **Distúrbio de Armazenamento Lisossômico:** deficiência enzimática de lisossomos, causando acúmulo de substrato, levando à disfunção celular, tissular e orgânica.

Mucopolissacaridoses (Síndrome de Hurler)

10 deficiências enzimáticas causam 6 distúrbios diferentes de MPS. Efeitos: deterioração multissistêmica levando à disfunção auditiva, visual e cardiovascular. Herança autossômica recessiva.

Distúrbios do Ciclo da Ureia

Defeitos enzimáticos levam ao acúmulo de precursores de ureia (amônia e glutamina). Efeitos: letargia progressiva, prejuízos neurológicos e morte, se não tratados. Tratamento: fornecimento de proteínas suficientes para o crescimento e desenvolvimento normal e evitar hiperamonemia.