Farmacologia Essencial: Bioequivalência, Receptores e Sinalização

Bioequivalência Farmacêutica

Bioequivalência Farmacêutica: Droga A = Droga B / Mesmo princípio ativo, mesma dose e mesma via de administração.

Bioequivalência Terapêutica

Bioequivalência Terapêutica: Mesma biodisponibilidade, mesma taxa e extensão de absorção. Observação: Para o fármaco ser comercializado, ele precisa ser bioequivalente ao original.

Mecanismos de Transdução Intracelular

Proteínas G e Seus Mecanismos

• Proteína G_S

  Proteína G_S (β1 no coração): Receptores: adrenalina, dopamina, noradrenalina, serotonina e histamina. Enzimas-alvo: ativa a adenilato ciclase, que aumenta a formação de AMPc (um mensageiro secundário) e leva à ativação de canais de cálcio.

• Proteína G_I

  Proteína G_I (M2 no coração): Receptores: catecolaminas, acetilcolina e opioides. Enzimas-alvo: Quando o agonista se liga ao receptor acoplado à proteína G_I, ocorre inibição da adenilato ciclase, diminuindo a formação de AMPc e ativando canais de K⁺ (o coração não contrai).

• Proteína G_Q

  Proteína G_Q: Receptores: catecolaminas, acetilcolina, peptídeos. Enzimas-alvo: ativa a fosfolipase C, aumentando a formação de IP3 e DAG.

Via de Sinalização da Proteína G_Q

Noradrenalina (α1) e Acetilcolina (M3): Quando ativam o receptor, a proteína G_Q ativa a PLC, que libera IP3 (aumentando a concentração de Ca²⁺ no retículo endoplasmático) e DAG (que ativa a PKC, podendo ativar outras enzimas, proteínas transportadoras e canais iônicos). Observação: Promove vasodilatação. Como se tem Ca²⁺? Via NO de AMPc, molécula relaxante derivada do endotélio.

Mecanismo da Vasoconstrição por Noradrenalina

A resposta vasoconstritora da noradrenalina é gerada após a ligação da mesma aos receptores metabotrópicos acoplados à proteína G (neste caso, estimulatória). Após a ligação, o receptor muda de conformação e ativa a proteína G. Sua subunidade α perde afinidade com β e γ, ativando a enzima fosfolipase C, que cliva DAG3P em IP3 e DAG. O DAG ativa a PKC e o IP3 libera Ca²⁺ do retículo sarcoplasmático, gerando assim a transdução de sinal a partir da ativação de outras enzimas e proteínas efetoras.

• Resumo: α1 receptor → G_Q → Fosfolipase C → IP3 (aumenta Ca²⁺) e DAG (ativa PKC).
• α2 receptor → G_I e G_S.

Tipos de Receptores Farmacológicos

Receptores Intracelulares

Receptores Intracelulares: Controlam a transcrição de DNA. O agonista (fármaco) precisa atravessar a membrana, formar o complexo com o receptor, ativar esse receptor (em geral, forma o complexo FR), formar dímeros que se ligam a sequências específicas do DNA, promovendo a transcrição de genes e a síntese de proteínas. Exemplo: Hormônio Aldosterona.

Canais Iônicos Regulados por Ligantes (Ionotrópicos)

Canais Regulados por Ligantes (Receptores Ionotrópicos): Após a ligação do ligante, o canal permite o influxo de íons que podem levar a célula a uma hipo ou hiperpolarização, resultando na transdução do sinal. Exemplos: receptores nicotínicos, acetilcolina, GABA.

Receptores Acoplados à Proteína G (GPCRs)

Receptores Acoplados à Proteína G (GPCRs): Após a ligação do ligante, o receptor ativa a proteína G_S, ativando segundos mensageiros como a adenilato ciclase, que aumenta a quantidade de AMPc no meio. Este segue para o retículo endoplasmático para liberação de Ca²⁺, que ativará outras enzimas efetoras. Caso a ativação seja da proteína G_I, esse processo não ocorre devido à inativação da adenilato ciclase. Exemplos: G_S: catecolaminas; G_I: acetilcolina.

Receptores com Atividade Enzimática

Receptores com Atividade Enzimática: Receptores com domínio intracelular de tirosina que, quando se ligam ao ligante, fosforilam outras proteínas e ocorre a transdução de sinal. Ativam IRS (substrato de receptor de insulina), que ativa PI3K e AKT. No caso da ligação da insulina, envia mais transportadores de glicose (GLUT) para a membrana da célula.

Tipos de Antagonistas Farmacológicos

• Antagonista Competitivo Reversível

  Competitivo Reversível: Se a concentração do agonista for aumentada, o efeito do antagonista será revertido.

• Antagonista Irreversível

  Irreversível: Ligação covalente. Você pode aumentar a concentração do agonista, mas não terá o efeito máximo, pois a ligação é irreversível.

• Antagonista Não-Competitivo

  Não-Competitivo: Não compete pelo mesmo sítio. Liga-se em outro sítio, mas interfere na ação do agonista, podendo promover uma mudança conformacional no receptor, fazendo com que o agonista não reconheça o sítio de ligação.

Formas Iônicas e Absorção de Fármacos

• Forma Ionizada: Não ultrapassa a membrana, adquire carga e fica mais hidrossolúvel.
• Forma Não Ionizada: Não tem carga, então o fármaco passa pela membrana e é absorvido.

Indução e Inibição Enzimática de Fármacos

Indução e Inibição Enzimática: Interferem no efeito do fármaco.

• Indução Enzimática: O uso repetido aumenta a atividade das oxidases e transferases. O fármaco será metabolizado mais rapidamente (menor biodisponibilidade do efeito do fármaco), criando uma resistência do fármaco no organismo e diminuindo seu efeito.

• Inibição Enzimática: Pode causar intoxicação, pois o fármaco será metabolizado mais lentamente. Exemplo: Fluconazol.