Farmacologia: Mecanismos de Ação e Destino dos Fármacos no Organismo

Mecanismos de Ação dos Medicamentos

Os mecanismos de ação dos medicamentos referem-se à sequência de passos, pelo uso de fármacos, que influenciam de maneira quantitativa as funções orgânicas através da ação farmacológica. Esta ação envolve modificações produzidas por fármacos nos sítios de ação (localizados nas células, como receptores, ou no meio extracelular) que causam efeitos farmacológicos benéficos.

Biofase e Sítios de Ação

A Biofase é o mínimo espaço que circunda a estrutura alvo.

Caminho do Fármaco até o Efeito

O processo pode ser resumido como: FÁRMACO > BIOFASE > SÍTIOS DE AÇÃO (afinidade) > CADEIA DE EVENTOS > EFEITO FARMACOLÓGICO.

Sítios de Ação Farmacológica

Os sítios de ação farmacológica podem ser:

No Meio Extracelular

Medicamentos que atuam no meio extracelular incluem:

• Odonto-local: quelantes endodônticos.
• Antiácidos: atuam no estômago.
• Abrasivos: como os de creme dental.
• Flúor: sistêmico e tópico (extracelular).
• Sistêmicos: para tratar intoxicações por metais pesados.
• Enzimas proteolíticas.

Na Célula

Medicamentos que atuam na célula podem ser:

• Fármacos Estruturalmente Inespecíficos:
  • Atuam por mecanismos químicos, físicos e físico-químicos.
  • Modificam as propriedades físico-químicas da membrana celular, provocando saturação nos receptores.
  • Substâncias de alta lipossolubilidade dissolvem-se e permanecem na membrana, alterando seu funcionamento normal.
  • Altas doses podem alterar quimicamente as membranas celulares.
• Fármacos Estruturalmente Específicos:
  • Agem em receptores específicos com especificidade química e biológica, apresentando:
    • Afinidade: Capacidade do medicamento de se unir ao receptor.
    • Eficácia: Capacidade do medicamento de interagir com o receptor, resultando no efeito farmacológico.
  • Podem agir em enzimas, proteínas carreadoras, canais iônicos, ácidos nucleicos e receptores.

Fármacos com a mesma ação geralmente possuem estrutura semelhante e atuam em baixas concentrações. Pequenas alterações moleculares podem causar grandes mudanças na intensidade ou qualidade do efeito.

Tipos de Ligação Fármaco-Receptor

As ligações entre fármacos e receptores podem ser:

• Covalente
• Ponte de hidrogênio
• Iônica
• Força de Van Der Waals

Classificação dos Fármacos: Agonistas e Antagonistas

Atividade Intrínseca

A atividade intrínseca refere-se à efetividade biológica do complexo fármaco-receptor (eficácia), variando de 0 (sem efeito) a 1 (resposta celular máxima).

Tipos de Fármacos

• Agonista Pleno: Fármaco que se liga ao receptor e resulta na resposta celular máxima.
• Agonista Parcial: Fármaco que se liga ao receptor, mas é menos eficaz, produzindo uma resposta submáxima.
• Antagonista: Fármaco que atua sobre o agonista, diminuindo ou anulando seus efeitos farmacológicos.

Tipos de Antagonistas

• Antagonistas Competitivos: Competem pelos mesmos receptores, possuem alta afinidade, mas não provocam resposta celular. Podem ser deslocados por agonistas em doses maiores.
• Antagonistas Não-Competitivos: Anulam ativamente os efeitos de fármacos agonistas ou substâncias químicas do organismo, por efeitos opostos ou ocupando parcialmente os receptores de forma irreversível ou em sítios alostéricos.
• Antagonistas Fisiológicos: Medicamentos que atuam em diferentes receptores, promovendo efeitos opostos (não competitivos).
• Antagonistas Bioquímicos: Atuam por interferência na farmacocinética do medicamento (absorção, distribuição, biotransformação, eliminação).

Farmacocinética: O Destino dos Fármacos no Organismo

Fases da Farmacocinética

A farmacocinética descreve o que o corpo faz com o fármaco, abrangendo quatro processos principais:

• Absorção e Distribuição: Processos responsáveis pelo tempo entre a administração do fármaco e o início de seu efeito no organismo.
• Biotransformação e Excreção: Determinam o tempo de duração do efeito farmacológico.

Metabolização (Biotransformação) de Fármacos

A metabolização é a transformação de um fármaco para aumentar sua solubilidade em água (hidrofílico), visando uma excreção eficiente. Ocorre principalmente no fígado, onde o retículo endoplasmático liso contém enzimas responsáveis por este processo. Também pode ocorrer nos rins, intestino, pulmões, SNC e plasma sanguíneo.

Fase I da Biotransformação (Não Sintética)

Envolve reações de Oxidação (perda de elétrons), Redução e Hidrólise. Os produtos podem ser mais reativos e tóxicos do que os fármacos originais.

• Oxidação: Adição de O² e perda de H na estrutura do medicamento (ocorre em tecidos em geral e no fígado).
• Redução: Perda de O² e adição de H.
• Hidrólise: Decomposição do medicamento pela incorporação de uma molécula de água (ocorre em tecidos e no sangue).

A enzima CYP450 é crucial nesta fase.

Fase II da Biotransformação (Sintética)

Caracterizada por reações de Conjugação, onde a molécula do xenobiótico a ser eliminada é unida a outras moléculas sintetizadas pelo organismo. Não é obrigatório que o fármaco tenha sido metabolizado na Fase I para passar pela Fase II.

Um conjugado endógeno é unido a um grupo polar que pode ter sido adicionado na Fase I. Os produtos metabólicos resultantes são inativos e hidrossolúveis, facilitando a excreção.

• Glicuronidação (UGT): Inserção de um grupo ácido glicurônico à molécula do fármaco. Ocorre no retículo endoplasmático das células hepáticas. Os produtos são excretados pelos rins e pela bile do fígado.
• Conjugação ou Acetilação: Processo comum, eficiente e característico da detoxificação. Os produtos finais são inativos. Ocorre com substâncias presentes no organismo, como aminoácidos, ácidos orgânicos, ácidos inorgânicos e grupos metílicos.

Os processos de biotransformação não ocorrem isoladamente; um fármaco pode sofrer mais de uma transformação, frequentemente terminando pela conjugação.

Fatores que Modificam a Metabolização

Fatores Internos

• Espécie e raça
• Fatores genéticos
• Gênero
• Idade
• Estado nutricional
• Estado patológico

Fatores Externos e Químicos

• Biodisponibilidade: Porção do medicamento que chega ao plasma.
• Fração Livre: Moléculas no plasma não ligadas a proteínas.
• Taxa de Extração: Quantidade removida na primeira passagem pelo fígado.
• Inibição e Indução Enzimática: A biotransformação pode ser influenciada pela presença de outros fármacos, estimulando ou inibindo as atividades das enzimas (principalmente hepáticas).

Inibição Enzimática

Substâncias que reduzem a metabolização de xenobióticos, diminuindo a atividade das enzimas de metabolização. Fármacos inibidores de enzimas hepáticas prolongam a permanência do fármaco no organismo e aumentam sua toxicidade.

Na regulação das enzimas CYP450, duas drogas podem competir pelo mesmo sítio ativo. A droga prejudicada possui menor afinidade pelo sítio ativo da enzima.

Indução Enzimática

Estimulam as enzimas hepáticas, aumentando o metabolismo e diminuindo a intensidade e duração do efeito farmacológico.

Drogas Indutoras: Barbitúricos, por exemplo, geram produção excessiva de enzimas, diminuindo o tempo que a droga fica disponível para agir e alterando sua vida útil.

Pró-Drogas

Alguns medicamentos só se tornam ativos após a metabolização.

Eliminação e Excreção de Fármacos

O que é Eliminação e Excreção?

A eliminação ou excreção é a passagem dos medicamentos do meio interno para o meio externo do organismo, na forma ativa ou de derivados (metabólitos), promovendo o término das ações da droga no indivíduo.

A concentração do fármaco é maior nos órgãos que o excretam, o que significa que a toxicidade será detectada nesses órgãos.

Principais Vias de Eliminação

• Renal (rins)
• Biliar
• Fecal
• Pulmonar
• Pele
• Leite materno
• Saliva
• Suor
• Lágrimas

Mecanismos de Eliminação Específicos

Eliminação Renal (Rins)

Nos néfrons, a eliminação ocorre por:

• Filtração Glomerular: Pelos poros dos glomérulos renais, ocorre a passagem dos medicamentos dos capilares para o túbulo renal.
• Secreção Tubular: Passagem por processo ativo do medicamento não filtrado, diretamente do plasma para o interior do túbulo renal.
• Reabsorção Tubular: Retorno do medicamento ou produtos de degradação do túbulo renal para a corrente sanguínea. Depende do grau de ionização e lipossolubilidade.

Eliminação Hepática (Biliar)

É uma via excretora para substâncias polares/hidrossolúveis. Medicamentos são lançados por processos ativos e passivos no canal hepático, que se une ao canal cístico, originando o canal biliar comum que termina no intestino delgado.

No intestino delgado, o medicamento é eliminado e parte pode ser reabsorvida, retornando através do sistema porta (circulação êntero-hepática).

Outras Vias

• Saliva: Através das glândulas salivares.
• Pulmonar: Pelos alvéolos pulmonares, eliminando medicamentos voláteis e lipossolúveis.

Eliminação em Casos de Uso Abusivo de Fármacos

Quando uma substância tóxica adquire forma molecular em meio ácido, ela é facilmente reabsorvida. Uma medida terapêutica é alcalinizar o meio de eliminação, facilitando a excreção.