Farmacologia da Neurotransmissão: Colinérgica e Adrenérgica

Farmacologia da Neurotransmissão

Moduladores da Transmissão Colinérgica

Agentes que Afetam a Síntese e Armazenamento de ACh

• Hemicolínio: Bloqueia o transporte de colina para o neurônio na terminação pré-sináptica, inibindo a síntese de ACh. (Uso experimental, sem aplicação clínica.)
• Vesamicol: Impede o transporte de ACh para dentro da vesícula sináptica. (Uso experimental.)

Anticolinesterásicos (Inibidores da AChE)

Inibem a enzima AChE, responsável por hidrolisar a ACh liberada na fenda sináptica. A ação destes fármacos acentua a transmissão colinérgica.

Tipos de Anticolinesterásicos:

• Reversíveis:
  • Ação curta: Ex: Edrofônio (álcool simples).
  • Ação média: Ex: Neostigmina e Fisostigmina. Estes compostos possuem um grupo carbamil que se liga de forma reversível (hidrólise espontânea lenta) ao sítio ativo da enzima AChE.
• Irreversíveis: Compostos organofosforados de ação longa. Possuem um grupo fosfato que se liga ao sítio ativo da AChE, estabilizando a enzima de forma irreversível. A hidrólise espontânea desta ligação é extremamente lenta.

Importante: A Pralidoxima é utilizada para reativar a AChE, revertendo a intoxicação por organofosforados. O fosfato ligado ao sítio catalítico da AChE é transferido para o grupo oxima deste fármaco e removido.

Utilizações dos Anticolinesterásicos:

Os anticolinesterásicos são utilizados em diversas condições clínicas, aproveitando a acentuação da transmissão colinérgica.

Bloqueadores Neuromusculares e Inibidores da Liberação

• Agentes Bloqueadores Despolarizantes: Ligam-se ao receptor nicotínico pós-sináptico (placa motora) e provocam despolarização. A despolarização prolongada leva à perda de excitabilidade na placa motora, resultando no efeito relaxante sobre o músculo esquelético, mesmo sendo agonistas nicotínicos. Ex: Suxametônio (usado como relaxante muscular).
• Agentes Bloqueadores Não Despolarizantes: Agem como antagonistas nicotínicos competitivos nos receptores da placa motora. Bloqueiam também autorreceptores pré-sinápticos, inibindo a liberação de ACh. Usados por anestesistas para monitorar a recuperação pós-operatória da transmissão neuromuscular. Ex: Pancurônio, Vecurônio e Tubocurarina (pouco utilizada hoje).
• Toxina Botulínica: Bloqueia a fusão da vesícula sináptica contendo ACh com a membrana celular e, consequentemente, a liberação deste neurotransmissor. Utilização: tratamento de hiperidrose.

Etapas da Neurotransmissão Adrenérgica

O precursor metabólico da noradrenalina é a Tirosina, que é captada para dentro do neurônio adrenérgico. Sua disponibilidade é limitante para o processo.

Síntese de Noradrenalina (NA)

1. A Tirosina é convertida em L-DOPA pela enzima Tirosina Hidroxilase.
2. L-DOPA é convertida em Dopamina pela enzima DOPA Descarboxilase.
3. A Dopamina é transportada para dentro da vesícula sináptica.
4. No interior da vesícula, a Dopamina é convertida em Noradrenalina (NA) pela enzima Dopamina β-Hidroxilase.

Liberação e Ação da Noradrenalina

A despolarização do axônio leva à abertura de canais de Ca⁺⁺ dependentes de voltagem na terminação pré-sináptica. Com a entrada do Ca⁺⁺, as vesículas sinápticas fundem-se com a membrana celular e a Noradrenalina (NA) é exocitada. A NA liga-se a receptores adrenérgicos pós-sinápticos, desencadeando um efeito biológico. A NA também se liga a autorreceptores pré-sinápticos, inibindo a liberação de mais NA.

Observação (Adrenalina): Células secretoras da medula da adrenal liberam Adrenalina em resposta à transmissão colinérgica. Para a produção deste metabólito é necessária a enzima Feniletanolamina-N-metiltransferase, que converte NA em Adrenalina.

Recaptação e Biotransformação da NA

• Recaptação (Inativação): Na fenda sináptica, a NA pode ser recaptada por dois mecanismos:
  • Captação 1 (Neuronal): Pela terminação pré-sináptica, via transportador NET (Neuronal Noradrenaline Transporter).
  • Captação 2 (Extraneuronal): Em células extraneuronais (especialmente no fígado), via transportador EMT (Extraneuronal Monoamine Transporter).
• Biotransformação (Degradação):
  • No neurônio adrenérgico (pré-sináptico), a degradação da NA é catalisada pela enzima mitocondrial MAO (Monoamina Oxidase).
  • No fígado, a degradação é feita pela enzima citosólica COMT (Catecol-O-Metiltransferase).