Farmacologia e Química Medicinal: Opioides e Antipsicóticos

1. Diferença na Posologia de Medicamentos

O medicamento 1 é administrado por via oral, em 3 ou 4 doses diárias de 25-100 mg cada. Já o medicamento 3 é administrado por via intramuscular em dose única de 25-100 mg a cada 2 semanas. Elabore uma explicação para essa diferença na posologia.

Essa diferença se deve ao grande substituinte na molécula 3, que confere maior lipofilicidade à molécula, facilitando a passagem para a ação local e fazendo com que ela seja depositada no tecido adiposo. Após a administração, a droga é liberada lentamente, permitindo um intervalo de semanas entre suas administrações. O fármaco 1 é rapidamente metabolizado, por isso deve ser administrado com mais frequência.

7. Análise de Fármacos e Estratégias de Otimização

Observe as drogas abaixo e marque (V) para Verdadeiro ou (F) para Falso:

• ( V ) A molécula 2 possui atividade positiva in vivo, tendo também modificações nos dois centros quirais da morfina.
• ( F ) A molécula 3 é um poderoso agonista devido a uma estratégia de propagação de fármacos que insere um ponto extra de interação hidrofílica com o receptor.
• ( V ) A molécula 7 é um poderoso agonista devido a uma estratégia de extensão e enriquecimento do fármaco.
• ( F ) Todas as moléculas guardam uma mensagem para o receptor opioide.
• ( F ) O antagonista opioide mais potente entre as drogas acima é a molécula 3.

9. Caso Clínico: Overdose de Opioides (Prince)

O cantor americano Prince morreu em sua cidade natal em Minnesota, EUA, em 21/04/2016. Este episódio ganhou grande destaque na mídia mundial.

A. Por que o avião do cantor Prince fez um pouso de emergência na cidade de Moline para que ele tomasse a injeção de Narcan (Naloxona)?

Como a naloxona é um antagonista de opioides, foi administrada na tentativa de reverter uma overdose de opioides. Esta droga pode inibir a resposta biológica nos receptores opioides.

B. Por que a heroína não é geralmente usada como medicamento analgésico clínico? Explique com base na estrutura.

A heroína é uma pró-droga que tem maior potência que a morfina e, dessa forma, tem alta capacidade de gerar dependência no paciente. Por ser uma pró-droga, precisa ser metabolizada por esterases para gerar sua forma ativa, que é a morfina.

10. Interações da Dopamina (Verdadeiro)

Marque Verdadeiro:

• A. Interações prováveis da dopamina e resíduos de aminoácidos específicos nos receptores D2: a hidroxila meta-catecólica faz uma ligação de hidrogênio com a serina na posição 194.
• B. A dopamina tem 10 diferentes conformações que podem contribuir para diferentes formas de reconhecimento molecular para um ou mais subtipos de receptores dopaminérgicos.
• D. A molécula B é a conformação antiperipanar da dopamina.
• E. A molécula A é a conformação sinperipanar.

12. Atividade Opioide In Vivo e Requisitos Estruturais

Qual das moléculas acima esperamos ter maior atividade opioide em um experimento in vivo? Justificar a escolha da molécula mais ativa e a exclusão das outras.

A molécula A possui NH no lugar de N-CH3, o que diminuirá consideravelmente sua atividade. A molécula C tem N protonado, o que não é interessante in vivo, pois para atravessar a Barreira Hematoencefálica (BHE), o nitrogênio deve estar desprotonado (descarregado) e somente para interação com o receptor ele deve ser protonado. A molécula D não apresentará atividade analgésica, pois leva à substituição de N (ponto essencial de interação com o receptor) por CH2. A molécula B é a que atende a todos os requisitos de absorção e interação com o receptor, sendo, portanto, a melhor escolha.

13. Química Orgânica e Antipsicóticos Fenotiazínicos

Referindo-se à Química Orgânica, marque uma alternativa para cada questão: Os antipsicóticos fenotiazínicos são mais eficazes quando:

• (F) Possuem função amino primária (Terciária)
• (F) Possuem grupo eletrondoador (Remover) na posição C2.
• (V) Possuem um grupo eletroaceitador na posição C2.
• (F) Possuem uma cadeia alquil com no máximo 2C (3C).

A Clorpromazina, um antipsicótico, é uma base fraca que possui, em sua estrutura química, um par de elétrons livres no nitrogênio. Portanto:

• C. Fazendo a Clorpromazina reagir com HCl, obtém-se um sal mais solúvel em água do que a base.

2. Análise de Antipsicóticos

Leia as afirmações abaixo:

1. O Haloperidol é um antipsicótico típico.
2. A Clozapina é um antipsicótico atípico.
3. O Decanoato de Haloperidol é administrado por via intramuscular, em dose única, e produz um efeito terapêutico estável que dura 4 semanas.
4. O Clorprotixeno é a substância original dos antipsicóticos do grupo dos Tioxantenos.
5. A Prometazina é um anti-histamínico.

A. Qual das estruturas abaixo é o Decanoato de Haloperidol? Justifique sua escolha com base nas informações expressas em III.

A estrutura D. Com a presença de 10 carbonos na estrutura, possuindo uma longa cadeia, faz com que seja uma droga de depósito, onde acumula gordura no tecido adiposo, sendo liberada lentamente. Por conta dessa cadeia longa, o efeito pode durar de 1 a 4 semanas.

B. Qual das estruturas abaixo é o Clorprotixeno e qual é a Prometazina? Justifique sua escolha com base na informação expressa nas alternativas IV e V.

O Clorprotixeno é a estrutura C, pois os tioxantenos possuem um núcleo característico com dois anéis aromáticos ligados a um heterocíclico que faz uma dupla ligação com uma cadeia de 3 carbonos. A Prometazina é a estrutura B, possuindo dois nitrogênios, sendo o final terciário, mantendo o anel tricíclico e um espaçador de 2 carbonos entre os nitrogênios.

C. A Clozapina (Estrutura F) induziu maior ganho de peso do que o Haloperidol (Estrutura E). Justifique esta afirmativa utilizando a estrutura como referência.

Devido à semelhança estrutural dos antipsicóticos atípicos com os anti-histamínicos, tem-se o grupo piperazínico, e isso justifica a ligação desses antipsicóticos atípicos aos receptores H1 da histamina. A histamina controla a saciedade e o apetite, e o bloqueio de sua ação leva ao ganho de peso.

4. Opioides e Conceito de Mensagem-Endereço

Marque a única sentença incorreta.

• E. Uma das formas de desenvolvimento de análogos é a extensão do fármaco por meio da qual diversos análogos ativos da morfina foram obtidos por substituição do nitrogênio da molécula. (Incorreto)

A. Quais as principais diferenças entre as estruturas 1 e 4 e como essas diferenças podem interferir na afinidade com os receptores?

Na estrutura 1, temos um espaçador de 3 carbonos, enquanto na 4 este espaçador possui apenas 2 carbonos. A estrutura 1 terá afinidade com os receptores dopaminérgicos, enquanto a 4 se liga aos receptores da histamina.

B. Quais devem ser os requisitos estruturais para o antagonismo dopaminérgico?

Uma amina terciária para ligação aniônica, um anel para ligação hidrofóbica, um átomo eletronegativo ou grupo retirador de elétrons e um OH para ligação de hidrogênio.

C. Qual a classe da molécula 2? Qual é a principal diferença entre a Estrutura 2 e a Estrutura 1? Quais dos dois isômeros (cis ou trans) da droga 2 possui maior atividade antipsicótica? Por quê?

Classe molecular 2: Antipsicóticos Típicos Tioxantenos. A principal diferença é a ausência de nitrogênio e a presença da dupla ligação no espaçador. O isômero CIS possui maior atividade, pois sua conformação é mais semelhante à conformação da dopamina.

Antihistamínicos

Um estudante do ensino médio de 16 anos afirma: Letra D, loratadina e difenidramina atuam como antagonistas H1.

Marque (V) para Verdadeiro ou (F) para Falso:

• ( F ) I. Os anti-histamínicos H1 de primeira geração são moléculas lipofílicas, metabolizadas no fígado e que servem como substrato da glicoproteína P. (Não servem)
• ( F ) II. Os anti-histamínicos H1 de segunda geração são moléculas lipofílicas e anfotéricas, capazes de atravessar a barreira hematoencefálica. (Não atravessam, somente a primeira geração)
• ( F ) III. A fenbenzamina é um medicamento anti-histamínico H2 da classe das etilenodiaminas que tem um efeito colateral comum à sedação. (É H1)
• ( V ) IV. A cetirizina é considerada um anti-histamínico H1 de segunda geração porque contém um átomo de cloro ligado a um anel aromático.
• ( F ) V. A dexametasona é um anti-histamínico H1 ativo porque o flúor está no carbono 9; se estivesse no 12, seria inativo. (É um Glicocorticoide)