Fatores Teratogênicos e a Prevenção de Anomalias Congênitas

Desde a antiguidade, o ser humano se preocupou com o futuro. Em todas as culturas existem personagens sociais aos quais é atribuído o dom da profecia. Esses personagens serviam à importante função de acalmar a ansiedade gerada pela incerteza. No uso atual, a palavra "profeta" significa "aquele que prediz o futuro". Em nossa cultura judaico-cristã, esses personagens não faltam. A Bíblia é talvez o maior expoente de histórias em que uma pessoa é "quem está chamando e tem um mandato para chamar outros", que diz ao povo o que vai acontecer. Mas, excluindo algumas exceções em que as revelações são recebidas por meios sobrenaturais, a maioria delas foi levada por Deus para chamar a atenção para dados da realidade perceptível do momento, cujas consequências eram logicamente desastrosas, pois contrariavam a lei divina, mas não eram notadas pelo povo. Quando Jeremias antecipou a catástrofe que se aproximava de Jerusalém, e que termina com a conquista do rei Nabucodonosor II e o subsequente cativeiro na Babilônia, ele não faz nada além de repreender as pessoas sobre a necessidade de reverter os comportamentos de idolatria que estavam generalizados e eram expressamente proibidos. Eles tinham, portanto, um papel essencialmente defensivo.

Hoje, muitos dados científicos são levados em conta para evitar uma enorme quantidade de danos futuros. São relatados os conhecidos fatores de risco cardiovascular e de acidente vascular cerebral, desenvolveu-se uma série de regras e elementos que tornam o transporte mais seguro, etc. Mas também houve um enorme progresso na descoberta de fatores que influenciam a ocorrência de transtornos de desenvolvimento. Grande é a expectativa que os futuros pais têm sobre o feto. Eles se perguntam sobre quem ele vai herdar os olhos, qual cor de cabelo terá... Mas, sem dúvida, também se preocupam com sua saúde futura.

Nem tudo é conhecido, mas muito é conhecido e pode ser evitado. Nós, profissionais de saúde em sentido amplo, tal como definido pela OMS, somos os primeiros que temos de ver claramente a evidência da necessidade de uma prevenção primária mais eficaz contra a ocorrência de grandes frustrações na plenitude do potencial humano, contribuindo para uma humanidade mais saudável. Muitos dos fatores que causam deficiência de vários tipos são desconhecidos e pouco podemos fazer por eles, mas muito é sabido e ainda não foram tomadas medidas adequadas para evitá-los. Muitas vezes, estas medidas dependem de decisões políticas de saúde que nos ultrapassam em particular, mas o que não podemos permitir é que essas medidas não sejam realizadas por nossa ignorância. O ditado popular diz: "Não há ninguém tão surdo como aquele que não quer ouvir", e as provas são claras.

A palavra noxa é a substantivação de nocivas (do latim nocivus: nocivo, prejudicial) [1]. Os agentes agressores podem ser de vários tipos, dependendo da época do ciclo em que aparecem. Assim, há agressões pós-natais (trauma, infecção, etc.) que produzem lesões específicas em certos tecidos. Mas há também aquelas que afetam o desenvolvimento normal durante a gestação.

A partir de agora, tentaremos fazer uma abordagem, que não é exaustiva, dos fatores que podem influenciar negativamente o desenvolvimento embrionário humano.

A palavra teratogênese vem de teratos, que significa "monstro" em grego. O significado original da palavra refere-se às anomalias anatômicas brutas, embora os conceitos atuais desse termo tenham sido ampliados para incluir anormalidades de desenvolvimento mais sutis, como retardo de crescimento intrauterino, distúrbios comportamentais e outras deficiências funcionais. O significado da palavra indica a natureza das velhas crenças que davam à intervenção divina ou satânica, à hibridização com outras espécies ou a uma experiência aterrorizante de mulheres grávidas o papel principal na sua gênese, em contraste com a etiologia multifatorial hoje aceita.

Desta forma, define-se um teratogênico como qualquer agente químico, físico, infeccioso ou estado de deficiência que, atuando no embrião ou feto, é capaz de produzir um dano morfológico e funcional, sendo a teratologia a ciência que estuda as causas, mecanismos e manifestações do desenvolvimento fetal anormal de aparência estrutural e funcional.

O termo tensão ou deformação é usado para indicar uma mudança na forma, tamanho ou posição de uma estrutura que teve um desenvolvimento normal precoce (pé torto, luxação do quadril). O termo rompimento é por vezes utilizado para indicar a falha ou interrupção do desenvolvimento de uma estrutura já bem formada (formação de fissuras). Displasia deve ser usado somente quando há um tecido anormal de um órgão ou estrutura. No entanto, muitas vezes estes termos são usados alternadamente.

Estima-se que 2-4% dos nascidos vivos têm anomalias congênitas como mudanças estruturais importantes, aumentando a percentagem para 8-10% se o desenvolvimento for acompanhado até os 5 anos de idade. Isso acontece porque muitos teratógenos, por sua natureza ou pelo tempo de gestação em que apareceram, têm consequências funcionais que só aparecem mais tarde. Apesar da importância do conhecimento para a prevenção e/ou tratamento das consequências, tanto médicas quanto sociais, não se sabe a causa de 40-70% dos casos de malformações congênitas. Isto sugere que os teratógenos existentes são realmente muito mais variados do que o que a ciência pode identificar. É sabido que as doenças hereditárias são responsáveis por 15-20%, as anomalias do cromossomo por 5% e os fatores ambientais, como exposição a drogas, por 2-4%; o restante é causado por infecções congênitas e doenças sistêmicas [2].

Além disso, na maioria dos casos, as consultas médicas ocorrem quando uma mulher sabe ou suspeita que está grávida e já se passaram várias semanas, de modo que muita coisa aconteceu no processo de diferenciação celular e muitos possíveis agentes agressores já podem ter agido negativamente.

Há um ramo da teratologia, a teratologia experimental, que, juntamente com a Embriologia, faz esforços constantes para expandir a gama de fatores teratogênicos conhecidos e, assim, melhorar as possibilidades de prevenção. No entanto, testes em animais nem sempre extrapolam com sucesso os resultados para seres humanos porque, como observou Wilson nos princípios básicos da teratologia do seu famoso tratado "Environment and Birth Defects", a suscetibilidade ao teratógeno depende do genótipo do embrião e de como este interage com fatores ambientais. Prova disso é a infame talidomida, uma droga usada entre 1959 e 1965 em mulheres grávidas para tratar a ansiedade e náuseas, cujos efeitos teratogênicos consistiam em um desenvolvimento defeituoso dos membros. Isso não pôde ser previsto, pois em certas espécies testadas, como coelhos e camundongos, as malformações só apareceram em doses muito elevadas, nunca alcançadas em humanos, e, mais ainda, em outras espécies, como cães e gatos, as malformações nunca ocorreram. Existem hoje inúmeras associações médicas em protesto contra o retorno da talidomida para a farmácia (já que nos EUA não foi autorizada a revenda após os resultados horríveis), porque ela se mostrou útil no tratamento de algumas complicações da lepra. Estas associações alegam que, uma vez liberada a sua venda, será muito difícil controlar seu uso.

Efeito da Ação Teratogênica Dependendo do Tempo

Os mecanismos de teratogênese são essencialmente morte celular sem regeneração, reparação, atraso na mitose, diferenciação retardada ou limitações físicas que inibem a migração de células vasculares.

O momento de vulnerabilidade máxima para o feto em desenvolvimento é entre 17 e 57 dias após a fecundação, ou seja, as primeiras 10 semanas após o último período menstrual em mulheres com ciclos regulares. Durante esse tempo, acontece a organização celular, diferenciação e organogênese. Qualquer agente terá efeitos teratogênicos sobre os órgãos que estiverem se desenvolvendo naquele momento. Durante este período crítico ocorre o fenômeno "tudo ou nada" (on-off), ou seja, qualquer ataque contra o feto durante as primeiras quatro semanas resultará em um aborto, enquanto defeitos de nascimento mais tarde geralmente ocorrem sem que o aborto espontâneo aconteça.

Veremos que muitos dos fatores podem produzir malformações e disfunções subsequentes de gravidade variável. Um deles é o baixo peso ao nascer (BPN). Sobre este ponto é importante fazer algumas considerações agora, porque esses pacientes são uma população pediátrica relativamente nova, e isso ocorre porque, com o avanço da ciência médica, as crianças que antes teriam morrido agora sobrevivem. Mas este fato abre uma nova perspectiva interdisciplinar, uma vez que em muitos casos desenvolvem distúrbios neurológicos que cobrem um espectro amplo, desde graves até a sobreposição de sinais menores ou soft signs. O baixo peso ao nascer pode ser produzido pelo parto prematuro ou retardo de crescimento intrauterino. Estas crianças são mais suscetíveis a doenças respiratórias e cardiovasculares, têm alta incidência de acidente vascular cerebral, dificuldades na regulação da temperatura corporal e aumento do risco de infecções. Em pesquisas neuropsicológicas, encontrou-se uma história de baixo peso ao nascer em uma alta porcentagem de pacientes com sinais neurológicos leves, sendo as alterações de atenção e as funções de visopercepção as mais comumente afetadas. Segue-se o comprometimento da linguagem e motor. Também foi provado que seu QI é diretamente proporcional à duração do período gestacional e inversamente proporcional às anormalidades neuroanatômicas [3, 4, 5].

História Familiar e Genética

A história familiar obtida antes da gravidez é um aspecto muito importante a considerar na prevenção de anomalias em potencial. A idade da mãe, quando superior a 35 anos, aumenta o risco de doenças genéticas como a Síndrome de Down e outras anomalias cromossômicas, enquanto que quando o pai tem 60 anos de idade, aumenta o risco de acondroplasia (anomalia de crescimento dos ossos que produz um dos tipos mais comuns de nanismo). A existência de doença congênita ou genética na família tem uma tendência a recorrer. Pertencer a determinados grupos étnicos pode influenciar o aparecimento de certas doenças:

• A anemia falciforme é predominante entre as pessoas de origem africana.
• A doença de Tay-Sachs é comum em pessoas de origem judaica europeia.
• A talassemia é comum em certas comunidades do Mediterrâneo.
• O gene da fibrose cística ocorre em um caso específico em cada 20 pessoas de origem europeia, etc.

Em estudos epidemiológicos de esclerose múltipla, verificou-se que a prevalência é muito maior em populações com antecedentes escandinavos. Muitas dessas doenças podem ser detectadas precocemente. Estes potenciais pais de risco devem ser informados sobre os testes disponíveis para o diagnóstico antes da gravidez.

Os mecanismos teratogênicos mais conhecidos são as alterações cromossômicas que são a base dos defeitos de hereditariedade. A anomalia cromossômica mais comum é a mutação, que consiste em alterar a sequência de nucleotídeos na molécula de DNA. Outro tipo de anomalia cromossômica está causando quebras cromossômicas ou disjunção ou cruzamentos anômalos que podem modificar o processo normal de reparo do DNA. A modificação do número de cromossomos (monossomia ou trissomia do cromossomo, como na Síndrome de Down) é também causa de defeitos de nascimento. Os tipos de alterações genéticas que podem causar defeitos de nascimento são estimados em mais de 400 [6].

Todas estas alterações genéticas frequentemente ocorrem como proteínas que diferem fenotipicamente do normal e causam doenças diferentes, dependendo do tipo de proteína que é afetado:

• A Fenilcetonúria é causada pela inativação da enzima que catalisa a conversão de fenilalanina em tirosina, o que leva a retardo mental, microcefalia, cardiopatias congênitas e baixo peso ao nascer.
• A Fibrose Cística é causada por uma versão defeituosa de uma proteína da membrana.
• A Distrofia Muscular de Duchenne é dada pela alteração das proteínas estruturais que impedem o funcionamento normal dos músculos, causando enfraquecimento progressivo, com prostração e morte quando os músculos do sistema respiratório falham.
• A Síndrome do Cromossomo X Frágil é a forma mais comum de atraso mental hereditário. As características clínicas típicas são: face alongada, orelhas proeminentes, hipotonicidade muscular, macroorquidismo (em homens com mais de 8 anos), dificuldades de aprendizagem que variam de distúrbios específicos a retardo mental moderado, hiperatividade, problemas de comportamento e autismo. A causa é uma mutação num único gene que leva à ausência de uma proteína (FMRP), com uma função importante no cérebro [7].

Embora seja verdade que existem milhares de doenças que resultam de alterações genéticas em que a herdabilidade é claramente determinável (autossômica dominante ou recessiva, ou ligada ao sexo), não é menos verdade que as doenças mais comuns são causadas pela interação entre o genótipo e o ambiente. Estas são produzidas, como discutido a seguir, por radiações ionizantes, agentes químicos (medicamentos, aditivos alimentares, uso agrícola ou industrial, agentes cancerígenos), agentes infecciosos, etc.

Agentes Químicos

A maioria das coisas que pensamos que podem agir negativamente sobre a gravidez, infelizmente, realmente o fazem.

Fumo: Fumar durante a gravidez aumenta o risco de aborto espontâneo, malformações fetais, parto prematuro e baixo peso ao nascer. O mecanismo de ação do tabaco é a inativação da hemoglobina pelo monóxido de carbono, a redução da irrigação da placenta pela ação vasoconstritora da nicotina e mudanças no apetite. Além disso, a fumaça do cigarro contém alcatrão e gases tóxicos, como monóxido de carbono e cianeto. Muitos pesquisadores reconhecem efeitos adversos neurocomportamentais que são geralmente mais leves do que o retardo do crescimento, mas epidemiologicamente mais importantes.

Álcool: O consumo de álcool durante a gravidez provoca sequelas fetais que variam de hiperatividade com retardo mental, sem falar em defeitos congênitos, morte fetal, retardo do crescimento fetal, aborto e descolamento prematuro da placenta [8]. O crescimento intrauterino é mais afetado pelo uso contínuo, resultando em retardo do crescimento intrauterino simétrico (peso, altura e circunferência da cabeça afetados) se ocorrer durante o primeiro trimestre; se for no segundo ou terceiro trimestre, afeta mais o peso e há mais chances de recuperação. Em vez disso, o sistema nervoso central se deteriora ainda mais com o consumo ocasional de grandes quantidades: as células nervosas não têm resistência e as alterações estruturais e/ou funcionais variam de acordo com o tempo de exposição. O surgimento da chamada Síndrome Alcoólica Fetal (SAF) ocorre com um consumo médio de 200 g diárias de álcool, mas com 60-80 g já há uma diminuição no peso ao nascer. As características desta síndrome são retardo de crescimento pré-natal ou pós-natal, microcefalia com insuficiência neurológica grave do sistema nervoso central, incluindo atraso no desenvolvimento, déficits comportamentais e características faciais anormais, como pequenas fendas palpebrais, lábio superior fino, hipoplasia do maxilar, pálpebras caídas, nariz pequeno e arrebitado, rosto alongado e face plana. Embora as características físicas mudem um pouco com o crescimento em crianças com SAF, as anormalidades comportamentais persistem ao longo da vida [9]. Estas incluem: transtorno de déficit de atenção, impulsividade e baixo QI. O Hospital Geral de Massachusetts em Boston realizou um estudo que concluiu que há um número de mulheres com algum tipo de gene que regula a transformação do álcool, em que a tolerância a ele é maior, de modo que, se forem consumidoras, podem fazê-lo em maior quantidade antes de sentir os efeitos, o que aumenta a chance de que o bebê nasça com a SAF [10]. O álcool é um dos fatores que devem receber especial ênfase na prevenção, principalmente porque a distribuição social do consumo faz com que muitas mulheres não o considerem perigoso.

Cafeína: Foi debatido por muito tempo o efeito da cafeína e seus efeitos sobre o feto. Vários estudos têm mostrado que a ingestão de um par de xícaras de café ou chá não representa risco para o feto. O consumo de refrigerantes ou chocolate com quantidades equivalentes de cafeína pode ser consumido durante a gravidez. No entanto, um estudo em Praga, em 1997, indica que o consumo habitual moderado de cafeína não está associado a baixo peso ao nascer.

Toxicodependência: O uso de substâncias produtoras de toxicodependência [11, 12, 13] deve ser evitado, especialmente durante a gravidez.

• Fumar maconha causa deformidades do esperma e é teratogênica em altas doses em animais experimentais.
• A cocaína favorece o descolamento da placenta através de sua ação vasoconstritora, com aumento da pressão arterial. Como tem baixo peso molecular, difunde-se rapidamente da placenta para o feto, que tem alta toxicidade devido à imaturidade do fígado. Os efeitos teratogênicos do uso de cocaína durante a gravidez não são descritos como uma síndrome clássica porque podem ser múltiplos e inespecíficos. Estes podem ser malformações cranioespinhais (hidrocefalia, porencefalia, cefalomalacia, encefalocele, hipoplasia do corpo caloso, mielomeningocele, recesso do lobo parietal), faciais (lábio leporino oro-orbital unilateral, fenda palatina, paralisia facial, ptose, manchas na pele, etc.), cardíacas (defeitos do septo atrial e ventricular, transposição dos grandes vasos, estenose da artéria pulmonar, síndrome de hipoplasia do coração direito e hipertrofia ventricular esquerda, cardiomegalia), agenesia, geniturinárias e gastrointestinais (atresia ileal, hérnia inguinal, rim, rins policísticos, testículos não descidos, hidrocele), neurológicas (irritabilidade, aumento do tônus muscular, reflexos anormais, anorexia, distúrbios do sono) e osteoarticulares (encurtamento dos membros, polidactilia, sindactilia).
• A heroína pode causar retardo do crescimento fetal e anomalias no feto, e se houver compartilhamento de agulhas ou promiscuidade sexual, as mulheres correm o risco de infecção pelo vírus da AIDS. No entanto, a maioria dos neonatos, portanto, reconhecida pelo uso de opioides, principalmente a heroína, é a síndrome de abstinência, que ocorre no nascimento, e é vista em até 75% dos recém-nascidos neste grupo durante as primeiras 48 horas de vida. É relatado que a prevalência de TDAH é alta nessas crianças e nos transtornos específicos do aprendizado, que geralmente são melhor compensados para os filhos de toxicodependentes que foram adotados em tenra idade [14]. Isto sugere a importância da estimulação precoce para aproveitar os potenciais efeitos da plasticidade neuronal. O aparecimento desta síndrome é dependente da dose diária materna.
• O LSD produz malformações e anomalias cromossômicas.
• As anfetaminas são estimulantes com efeitos sobre o sistema nervoso simpático para produzir a liberação de noradrenalina pela terminação pré-sináptica. Embora não tenha sido comprovada relação entre o uso de anfetaminas em baixa dose e malformações e outras anomalias fetais, pelo efeito vasoconstritor e hipertensivo, são potencialmente produtoras de alterações placentárias e, por outro lado, de descolamento prematuro da placenta (DPP), aborto, prematuridade e baixo peso ao nascer. Apresenta-se uma síndrome de abstinência após o nascimento nas crianças expostas, que se caracteriza por um sono anormal, tremores, hipertonia, irritabilidade, vômitos, sucção desesperada, taquipneia e distúrbios visuais, até oito dias após o nascimento.

Você também deve levar em consideração o uso comum de determinados produtos químicos, como solventes industriais (por exemplo, benzeno). Entre os usos destes está a fabricação de medicamentos, corantes, detergentes, plásticos, explosivos e na síntese de outros compostos aromáticos. Também como parasiticida em feridas (veterinária) e solventes de lacas, ceras e óleos. Na gasolina é usado como antidetonante. Estes solventes têm efeitos como anencefalia, hidrocefalia, agenesia do corpo caloso, meningocele, anomalias da orelha, malformações ósseas da coluna vertebral, palato fendido, polidactilia e defeitos vasculares; em alguns casos são abortivos. Seu mecanismo de ação, em geral, refere-se a certa reação química com macromoléculas celulares, tais como proteínas, lipídios, DNA e RNA, inativando os receptores da proteína específica, danificando as membranas celulares e provocando reações mutagênicas [15]. Muitas destas substâncias são parte de compostos do dia a dia, e devido ao seu baixo custo e seus efeitos sobre diferentes sistemas, são utilizadas como drogas inalantes (cola, por exemplo) [16]. Outro exemplo deste tipo de elementos são as bifenilas policloradas (PCBs), utilizadas como isolante e refrigerante em equipamentos e instalações de alta tensão. Entre os 12 poluentes mais perigosos e de altas temperaturas, é cinco milhões de vezes mais tóxico do que o cianeto.

Vários estudos têm demonstrado que a exposição pré-natal a essas substâncias produz alterações cognitivas e de comportamento a longo prazo [17]. Em 1976, foi proibido na Europa e nos EUA, e a Organização Mundial da Saúde (OMS) alertou sobre os efeitos cancerígenos [18].

Desde o final da Segunda Guerra Mundial e o crescimento da agroindústria, o uso de pesticidas tem aumentado exponencialmente. No entanto, mesmo muitos países da FAO não dispõem de legislação sobre a distribuição e utilização, apesar da existência de grande quantidade de dados que apontam para o seu efeito nocivo sobre vários sistemas do corpo, especialmente o sistema nervoso [19]. Vários anos atrás, o Comitê de Agricultura do Senado dos EUA tomou uma decisão: 52 agrotóxicos proibidos no país pela Agência de Proteção Ambiental (os mais teratogênicos) são exportados para países do terceiro mundo, cujas leis não protegem a população contra eles. O Agente Laranja (usado na Guerra do Vietnã como arma química) chegou à Argentina entre 1976 e 1983 para ser usado como desfolhante nas culturas de tabaco. Não só é devida à toxicidade cumulativa para o agricultor, mas acumula-se no lençol freático de modo que sua ação ultrapassa o que está diretamente sobre os trabalhadores rurais. Ainda hoje, nas culturas da Província de Misiones, outros pesticidas altamente tóxicos são usados por pessoas inexperientes. Nesta província, existem populações inteiras cujos descendentes têm deformidades visíveis e/ou retardo mental entre moderado e severo.

O Dr. Hugo DeMaio, diretor do Centro de Mielodisplasia do Hospital de Crianças Posadas, disse a um programa de notícias: "Eles (os produtores) são instruídos sobre a intoxicação. Eles sabem que têm que ter cuidado porque podem se envenenar e de um envenenamento podem morrer ou sair. O que não sabem é que o uso destes produtos químicos polui o que é a sua gordura e que será a transportadora, porque não é degradável, ele e seus descendentes. Vai alterar a informação genética e a criança terá um tolo ou uma criança com malformação ou câncer. Não sabem porque não lhes dizem" [20].

Medicamentos: Os medicamentos podem causar defeitos no feto e, portanto, qualquer tipo de medicação deve ser consumida sob acompanhamento médico. A Food and Drug Administration (FDA) dos EUA classificou o risco teratogênico das diferentes drogas [21]:

1. CAT. A: Estudos controlados em mulheres não demonstraram risco para o feto durante o primeiro trimestre e parece não haver mais sinais clínicos de toxicidade. Exemplos: alguns hormônios da tireoide, alguns medicamentos para asma e corticosteroides tópicos.
2. CAT. B: Estudos em animais não mostraram nenhum risco teratogênico, mas não há estudos controlados em mulheres. Exemplos: paracetamol (analgésico não opioide), morfina (analgésico), alguns antieméticos, antifúngicos, penicilinas, alguns anti-infecciosos.
3. CAT. C: Estudos em animais mostraram efeitos adversos. Deve ser dada apenas se o benefício potencial justificar o risco. Exemplos: anti-hipertensivos, antimaláricos, amebicidas, ácido acetilsalicílico, diazepam (ansiolítico), carbamazepina (antiepiléptico), lidocaína (anestésico local), anfetaminas (estimulantes), metilfenidato (estimulante), alguns antieméticos, laxantes, anti-inflamatórios, alguns antibióticos, imunoglobulina, antivirais, algumas vacinas, relaxantes musculares.
4. CAT. D: Há uma clara evidência de teratogenicidade, mas os benefícios de sua utilização são aceitáveis, apesar do risco (por exemplo, em situações limitadas que ponham em risco a vida da mãe e do bebê com ela). Exemplos: anti-hipertensivos, imipramina (antidepressivo), lítio (antipsicótico), risperidona (antipsicótico), alprazolam (ansiolítico), fenobarbital (hipnótico), pentobarbital (hipnótico), diuréticos, anticoagulantes, tetraciclina, antineoplásicos, alguns anti-inflamatórios.
5. CAT. X: Estudos em animais ou humanos demonstraram anormalidades fetais e o risco de sua utilização supera o benefício. É contraindicado em gestantes ou naquelas que potencialmente poderiam engravidar. Exemplos: quinina (malária), triazolam (ansiolítico/hipnótico), andrógenos, estrógenos, progestágenos, alguns hormônios da tireoide, alguns corticosteroides (supressor da tosse) de glicerol, misoprostol (antiúlcera), alguns antiacne, psoríase.

Agentes Físicos

Entre os fatores físicos, devemos considerar todos os tipos de lesões e compressões (por exemplo, aquelas produzidas por tumores uterinos), que, além de prejudicar diretamente o bebê, podem causar descolamento prematuro da placenta.

Outro fator físico é o tipo de radiação. Os danos causados por estes podem ser causados por dois mecanismos: [22]

1. Mecanismo Direto: a energia liberada altera as ligações celulares, resultando em uma alteração do DNA e das proteínas estruturais.
2. Mecanismo Indireto: a interação dos fótons com a água libera radicais livres que danificam o DNA e as membranas, sendo capazes de produzir alterações na mitose (inibição, ganho, etc.), mutações ou necrose celular.

Os efeitos da radiação dependem da dose, frequência e tipo de tecido mais vulnerável no momento da recepção.

De acordo com o tempo de exposição, os efeitos são variáveis:

• Embrião pré-implantatório: morte.
• Implantação até 9 semanas: malformações, mesmo em doses diversas exploratórias.
• Nove semanas até o nascimento: comprometimento funcional do SNC e aumento do risco de leucemia e tumores cerebrais.
• Período pós-natal: retardo no desenvolvimento e crescimento ósseo, distúrbios oculares e alterações na dentição.

Foi justamente o interesse em detectar danos no DNA em pessoas expostas a diferentes níveis de radiação, como os sobreviventes de Hiroshima e seus descendentes, que levou o governo dos EUA a patrocinar uma conferência internacional de cientistas em 1984 para examinar os efeitos de fatores mutagênicos. Mas para conhecer as alterações no código genético, foi necessário conhecer o código genético normal. Sob este contexto, Renato Dulbecco, Prêmio Nobel por seu trabalho pioneiro sobre o vírus oncogênicos, propôs em 1986 que a comunidade científica internacional determinasse a sequência normal do DNA humano. Assim surgiu o Projeto Genoma Humano [23]. Mas os seres humanos parecem não conseguir construir algo de positivo sem iniciar a destruição. Desde as armas nucleares desenvolvidas a partir da Segunda Guerra Mundial, em que o calor gerado pela explosão de Hiroshima deixou as silhuetas das vítimas civis registradas nas paredes [24], até as armas atualmente utilizadas pela OTAN e pelos EUA (e mais de 40 outros países, apesar de negarem) [25], que é o que os técnicos chamam de armamento de urânio empobrecido (UE). O urânio empobrecido nada mais é do que resíduo de usinas nucleares e se mostrou uma armadura de penetração e blindagem excelente, além de, por ser resíduo, ser gratuito. Mas, apesar dos relatórios da OTAN dizerem que não há risco comprovado, as ogivas que o transportam são pirofóricas e soltam partículas no caminho, que permanecem no ar como óxido de urânio. O movimento dessas partículas no ar não tem limites, de forma que a contaminação radioativa, depois de anos, vai se espalhar por todo o planeta e atingir todas as pessoas. Lembre-se que, considerando apenas o U238 (que é o produto mais tóxico incluído na UE), o tempo que leva para perder apenas metade de sua radioatividade é de 4.500 milhões de anos. Esta contaminação aumentará o câncer, imunodeficiências e outras doenças, mas acima de tudo, produzirá defeitos de nascimento [26]. Neste contexto, as imagens de um planeta de mutantes deixarão de ser apenas uma ideia criativa de roteiros de filmes de ficção científica.

Estado Nutricional da Mãe

Dentre os fatores ambientais, a dieta da mãe é um fator importante a considerar. Durante a gravidez, deve ocorrer um ganho de peso corporal desejável, harmonioso e progressivo. A dieta deve conter quantidades suficientes de carboidratos, proteínas e ácidos graxos essenciais. A ingestão de calorias deve ser suficiente, mas não exagerada: entre 2200 e 2500 calorias por dia, com uma quantidade adequada de vitaminas. No entanto, o ajuste deve ser feito pelo médico, dependendo das especificidades da gestante. Estas necessidades são supridas pela dieta habitual nos países desenvolvidos. Quando essas exigências não são cumpridas, há desnutrição fetal e hipóxia, e a partir desta desnutrição fetal aumenta o risco de problemas neurológicos e intelectuais. Agressões nutricionais durante fases críticas do pré-natal ou pós-natal [27] resultam em alterações na histogênese do tecido nervoso [28]. Foram relatadas alterações na neurogênese, sendo as células-tronco particularmente vulneráveis. As anomalias causadas pela desnutrição proteico-calórica na gliogênese, migração celular, diferenciação celular e formação de circuitos neuronais em períodos críticos de desenvolvimento seriam de grande importância. Distúrbios na sinaptogênese têm um impacto sobre um déficit na plasticidade cerebral em indivíduos desnutridos [29], o que leva a estradas e treinamento em circuito deficientes, com os consequentes déficits comportamentais e de aprendizagem [30, 31, 32]. Esta é uma questão de importância radical, se quisermos evitar que as taxas de pobreza aumentem no nosso país a um ritmo alarmante. As condições econômicas e educacionais desfavoráveis colocam populações de baixa renda em situação de perpetuar as desvantagens quando seus descendentes "herdam" as limitações intelectuais, se não os condenarem a uma morte precoce [33].

Por outro lado, um recente estudo prospectivo realizado em Helsínquia, em 7086 sujeitos, determinou o risco aumentado de esquizofrenia e transtornos esquizotípicos naqueles que apresentaram baixa estatura e peso ao nascimento, devido à desnutrição materna [34].

Os médicos também alertam sobre a aplicação da dieta vegetariana pura, pois pode causar uma deficiência de vitamina B12, cujas fontes principais são carne, laticínios e ovos.

Vários grupos de defesa do consumidor têm feito ouvir a sua voz sobre os perigos potenciais do uso de alimentos geneticamente modificados. De acordo com eles, embora não se tenha conseguido provar a sua teratogenicidade, as empresas de produção não demonstraram claramente a ausência de risco a longo prazo [35].

O aumento exagerado de peso na diabetes gestacional promove o nascimento de crianças obesas. A diabetes gestacional se desenvolve em 1-3% das gestações, mas a frequência pode aumentar em populações específicas (por exemplo, mexicana, asiática, indiana). Os distúrbios metabólicos da mãe durante a embriogênese estão ligados a defeitos de nascimento. A pesquisa conduzida na Universidade de Boston, nos anos oitenta, disse que as mulheres que desenvolveram diabetes gestacional tiveram duas vezes mais chances de dar à luz crianças com essas anomalias em relação às mulheres grávidas sem diabetes. No entanto, os pesquisadores também sugerem que o diabetes durante a gravidez em si não é fator de risco para anomalias cromossômicas, uma vez que estes são formados em estados iniciais da gravidez, mas é um indicador de fatores de risco pré-existentes [36]. No caso do diabetes tipo 1 descontrolado durante a gravidez precoce, as chances de dar à luz bebês com defeitos do tubo neural é 4 vezes maior do que nos casos em que a doença está controlada [37].

Além disso, dietas de emagrecimento são contraindicadas durante a gravidez, devido ao risco de cetose e distúrbios neurológicos no feto.

Acredita-se que suplementos vitamínicos não são necessários quando se come uma dieta equilibrada, com exceção do consumo de ferro e ácido fólico, uma vez que foi demonstrado que impede 70% dos defeitos no tubo neural (DTN). O DTN mais comum é a anencefalia (ausência de cérebro e crânio) e espinha bífida (meningocele e mielomeningocele), que são malformações das vértebras que permitem a exposição da medula espinhal. Essas são situações graves e 50% das crianças morrem durante os primeiros dias de vida. Aqueles que sobrevivem o fazem com grandes consequências. Em populações onde a dieta foi suplementada com ácido fólico, tem havido também uma diminuição nos defeitos de nascimento, tais como lábio leporino, fenda palatina e deformações do coração [38]. Em alguns países, como os EUA, regulamentou-se a adição de ácido fólico na farinha e cereais, o que é fundamental se quisermos evitar a ocorrência destas malformações graves. Como o tubo neural se fecha entre 25 e 28 dias de gestação, é inútil tomar ácido fólico quando se sabe que a mulher está grávida, pois isso normalmente acontece após esse período [39].

Também deve ser colocado entre parênteses o uso de alguns suplementos alimentares. Por exemplo, o zinco, usado para reduzir o risco de baixo peso ao nascer em populações do terceiro mundo onde a dieta é rica em fibras e baixo teor de proteína animal, tem sido estudado no Reino Unido. As conclusões, após estudar um grupo de crianças de 13 meses cujas mães tomaram zinco durante a gravidez e um grupo controle, não são conclusivas sobre a diminuição do nível de desenvolvimento psicocognitivo, mas nota-se que as crianças do grupo controle tiveram maior grau de desenvolvimento [40].

Distúrbios Relacionados a Problemas Médicos

Outra fonte de problemas é a chamada incompatibilidade sanguínea. Existem dois tipos de incompatibilidade sanguínea: a incompatibilidade do grupo sanguíneo ABO e a incompatibilidade de Rh. A incompatibilidade ABO ocorre quando a mãe é do grupo O e o pai do grupo A, B ou AB. A incompatibilidade de Rh ocorre quando o pai é Rh positivo e a mãe é Rh negativo. O problema de incompatibilidade de Rh é que a mãe, quando em contato com o sangue do bebê Rh positivo, produz anticorpos contra as células vermelhas do sangue fetal. Esses anticorpos atravessam a placenta e provocam a destruição das células sanguíneas vermelhas do bebê, causando anemia, aumento de bilirrubina, insuficiência cardíaca e até morte fetal. No entanto, apenas 5% das mulheres têm aloimunização (desenvolvimento de anticorpos contra o fator Rh). Nestas gravidezes, deve-se ter sempre um bom atendimento pré-natal, no qual o médico deve pedir um teste especial chamado Teste de Coombs para confirmar se a mãe tem anticorpos. Se o resultado for negativo, deve-se aplicar uma vacina na gestante para prevenir a formação, e depois repetir no período pós-parto se o bebê for Rh positivo.

A saúde psicossocial da mãe não é uma questão menor. Em caso de gravidez indesejada ou a falta de uma rede de contenção, bem como situações específicas que geram estresse, pode causar altos níveis de ansiedade e angústia que acompanham o estado de gravidez e gerar mudanças somáticas que afetam indiretamente a criança (hipertensão arterial, insuficiência vagal, alterações do apetite, náuseas, vômitos, etc.). Para os pesquisadores, é evidente que o estresse afeta a possibilidade de parto prematuro, mas até que ponto. No entanto, sabe-se que o estresse pode causar aumento da secreção de esteroides na matriz e, assim, estimular os receptores celulares que controlam a contração uterina e o relaxamento, levando a aumento do risco de parto prematuro [41]. Um exemplo infeliz contou o correspondente de guerra do jornal Clarín, em Bagdá, em 26 de março, dizendo que o hospital começou a atender gestantes com abortamento espontâneo, por medo dos bombardeios. Em uma maternidade, em um único dia, houve apenas 9 casos e dois bebês sobreviveram [42].

Antes de ocorrer uma gravidez, deve-se verificar a imunidade da mulher para as doenças que podem ser problemáticas durante a gestação. Por isso, é recomendável verificar o grau de imunidade contra a rubéola e catapora, e se necessário, realizar a vacinação, evitando engravidar dentro de 3 meses. Você deve verificar se a mulher recebeu doses de vacina contra o tétano nos últimos 10 anos. Também é recomendado vacinar as pessoas em risco de infecção com a hepatite B antes de engravidarem. Se a mulher estiver em risco de contrair o vírus HIV, deve ser recomendado o teste antes da gravidez ou logo que ela ocorra, embora hoje seja um exame de rotina na suspeita de gravidez.

Rubéola: é uma doença altamente contagiosa causada por um vírus que é transmitido para o bebê e produz infecção. Este vírus causa malformações fetais quando a mãe adquire a doença no primeiro trimestre da gravidez. O risco de infecção fetal depende da idade gestacional: 61% quando a infecção ocorre durante as primeiras quatro semanas de gestação, 26% se ocorrer entre 5 e 8 semanas, e 8% quando ocorre entre 9 e 12 semanas. As anormalidades fetais incluem perda de audição (60-75%), defeitos oculares, como catarata (50-90%), coração (40-85%) e retardo psicomotor (25-40%). Outras mudanças são o atraso de crescimento intrauterino e hepatoesplenomegalia.

Varicela: é uma doença viral altamente contagiosa transmitida pelo sangue para o feto através da placenta. Quando a doença fetal ocorre no início da gravidez, pode causar defeitos de nascimento e no final do terceiro trimestre da gravidez (especialmente se o bebê nasce dentro de 5 dias após a infecção da mãe) também é perigoso para o bebê, já que 25-50% das crianças desenvolvem formas graves de varicela, com uma taxa de mortalidade de 30%.

Toxoplasmose: uma zoonose, ou seja, os animais podem transmitir aos seres humanos. É causada por um parasita chamado Toxoplasma gondii e pode ter a doença aguda ou crônica. A transmissão da toxoplasmose ao feto ocorre se a mãe for infectada agudamente durante a gravidez. Na mãe, a toxoplasmose não é perigosa; a infecção é geralmente leve ou sem sintomas. Se a infecção aguda ocorre durante os dois primeiros meses de gravidez, raramente ocorre a infecção fetal, pois a placenta age como uma "barreira". Em geral, a maioria das pessoas já teve a doença sem perceber, e os valores de imunoglobulina G, que são medidos, serão sempre positivos.

A tríade de sinais sugestivos de toxoplasmose congênita é: coriorretinite, calcificações intracranianas e hidrocefalia. No entanto, muitas crianças nascem com toxoplasmose não apresentam sinais ao nascimento e posteriormente desenvolvem deficiência visual e de aprendizagem. As medidas preventivas incluem não comer carne crua ou mal cozida ou leite não pasteurizado, usar luvas para jardinagem ou em qualquer lugar onde possam estar resíduos de gato e lavar frutas e vegetais [43].

Sífilis: o risco de infecção transplacentária depende do estágio da infecção materna e do estágio da gravidez quando a mãe está infectada. O recém-nascido que tem sífilis pode apresentar lesões cutâneas características, retardo de crescimento e ter um olhar "velho". Alguns desenvolvem meningite, hidrocefalia ou convulsões, e outros podem mostrar retardo mental. Alguns não apresentam sinais precoces da doença e ela permanece dormente. Quando ocorre a paralisia tardia e atrofia óptica, por vezes causa cegueira. Uma sequela rara é o fraco desenvolvimento dos maxilares, resultando em fácies de "buldogue".

Gonorreia: pode causar conjuntivite, cegueira e infecção generalizada no bebê. Se a mãe estiver infectada, é submetida a tratamento com antibióticos.

Mulheres com doença endócrina metabólica devem ser avaliadas antes de engravidarem.

Hiperfenilalaninemia: Esta condição é caracterizada por um aumento do nível de fenilalanina no sangue e é produzida pela menor conversão de fenilalanina em tirosina, que é uma consequência do funcionamento anormal da enzima conversora. A Fenilcetonúria (PKU) clássica é a mais conhecida, onde a enzima não funciona, sendo a forma mais grave da doença. Nas formas leves e atípicas de fenilcetonúria, há alguma atividade da enzima, por isso são menos graves [44].

É importante descartar sua presença durante a gravidez, porque se a mãe tem esta doença, é mais provável ter um bebê com retardo mental, microcefalia, cardiopatias congênitas e baixo peso ao nascer; no entanto, este risco depende do nível de fenilalanina no sangue. Por outro lado, é uma doença que é herdada como traço autossômico recessivo.

No âmbito preventivo, a fenilcetonúria é uma doença que pode ser detectada após 48 horas de vida e até o sexto dia de vida com a simples análise de uma gota de sangue retirada do calcanhar do bebê. Na verdade, na República da Argentina, há uma lei nacional, n.º 23.413, e sua alteração 23.874, o Decreto Regulamentar n.º 1316/94 e a Resolução 508/96, que obrigam a realizar relatórios de acompanhamento para detecção precoce do hipotireoidismo congênito e fenilcetonúria. No entanto, devido ao orçamento ou simples falta de responsabilidade, muitas clínicas e hospitais não realizam o estudo, contrariando a lei [45]. A seriedade dessa falta de respeito aumenta quando se leva em conta que os tratamentos dietéticos evitam o retardo mental grave. Assim, a criança pode viver uma vida completamente normal.

Diabetes materna: Potencialmente sérias complicações durante a gravidez podem causar mortalidade neonatal e natimortalidade.

Bebês de mães diabéticas são geralmente de peso grande (4 kg ou mais), que apresentam crise de cianose (coloração azulada das mucosas por hipóxia), convulsões hipoglicêmicas, movimentos anormais por hipocalcemia, etc. Às vezes, pode causar malformações de gravidade variável.

Hipotireoidismo: Em geral, as gestantes com hipotireoidismo têm gestação normal, e até foi relatada melhora do hipotireoidismo. No entanto, no caso de hipotireoidismo grave, há mais probabilidade de desenvolver complicações, como pré-eclâmpsia, anemia, descolamento prematuro e recém-nascidos de baixo peso ao nascer.

Por outro lado, a aparência dos bebês nascidos de mães com hipotireoidismo é saudável, sem evidências de problemas de tireoide, mas é importante que sejam estudados para afastar o hipotireoidismo congênito, que se não tratado pode levar ao retardo mental.

Hipertireoidismo materno: Bebês com transtorno do sistema nervoso, hipercinesia, distúrbios sensoriais, hidrocefalia, microcefalia. Estudos adicionais podem indicar hipermetabolismo fetal, por exemplo, taquicardia. Da mesma forma, parto prematuro pode ocorrer.

Epilepsia: Mulheres com epilepsia que usam drogas anticonvulsivantes correm o risco de 2 a 3 vezes mais probabilidade de ter um bebê com defeitos congênitos do que as mulheres que não têm epilepsia. Parte disso é devido à droga, mas as mulheres que sofrem de epilepsia e não estão mais tomando medicação, têm um risco de 1 a 2 vezes maior que a população geral de ter um bebê com defeitos congênitos. A causa do aumento do risco não é completamente conhecida. Pode haver genes comuns para a epilepsia e malformação congênita, ou talvez um efeito específico da droga, ou uma predisposição para o efeito de drogas. Alguns pesquisadores estão trabalhando para encontrar maneiras de identificar aqueles que podem ser mais suscetíveis à influência de drogas.

As malformações mais comuns são lábio leporino, fenda palatina e cardiopatia congênita. Mas é extremamente importante lembrar que mulheres com epilepsia têm uma probabilidade de mais de 90% de chance de ter um bebê normal.

É de primordial importância o controle da crise com a dose mínima possível. A gravidez não é o momento certo de interromper ou alterar a medicação, mas o neurologista deve monitorar os níveis da droga no sangue devido à farmacocinética ser frequentemente alterada devido a mudanças na acidez gástrica, o crescimento fetal e o aumento do tecido intersticial [46].

Citomegalovírus: Sendo a causa mais comum de infecção perinatal, que é transmitida para o feto através da placenta (entre 0,5 - 2% de todas as crianças), o citomegalovírus é um vírus que pertence à família do herpes. É excretada na urina, sêmen, secreções cervicais e saliva, de modo que a via de transmissão pode ser sexual, ou contato respiratório com urina ou saliva infectada. 10% das crianças nascidas com infecção congênita sofrem de uma síndrome que inclui baixo peso ao nascer, calcificações intracranianas, retardo mental e motor, hepatoesplenomegalia, anemia hemolítica, microcefalia, coriorretinite, déficit sensorial, icterícia e púrpura trombocitopênica.

Também é necessário criar a consciência da importância de um acompanhamento regular para a prevenção de patologias da gravidez. Alguns dos mais importantes são:

Hipertensão: O prognóstico fetal está diretamente relacionado com a redução do volume sanguíneo efetivo para o circuito útero-placentário. A morte fetal é geralmente secundária à hipóxia e geralmente é precedida por retardo de crescimento intrauterino.

Pré-eclâmpsia: é a presença de pressão arterial elevada em uma mulher grávida, acompanhada de perda de proteína na urina. Ela ocorre em cerca de 7-10% das gestações. Embora sua causa seja desconhecida, sabe-se que existem fatores que tornam uma mulher grávida mais propensa a desenvolver pré-eclâmpsia. Estes incluem ser primigesta (primeira gestação), primeira gestação precoce (menos de 16 anos) ou tardia (30 anos ou mais), obesidade, raça negra e condições médicas pré-gestacionais, como diabetes, hipertensão e doença renal. Dentre suas complicações são relatadas a diminuição de plaquetas, que pode ser isolada ou parte de uma síndrome chamada HELLP (alteração das enzimas hepáticas, plaquetas baixas e destruição das células vermelhas do sangue).

Alguns autores acreditam que 50% dos casos podem estar relacionados com a idade da mãe e que 12% podem estar associados com o pai. Uma equipe da New York University School of Medicine realizou um estudo cujos resultados indicam que, quando o pai tem entre 35 e 44 anos, o risco de pré-eclâmpsia é 24% maior do que se o pai tem entre 25 e 34. Embora ninguém saiba o mecanismo pelo qual este fator influencia o risco, sugere-se que o esperma pode ser mais danificado por mutações genéticas associadas com o envelhecimento ou causas ambientais, como calor, radiação ou pesticidas [47].

Eclâmpsia: Alteração da gravidez que provoca ataques epilépticos que não são atribuídos a outra causa, hipertensão e insuficiência renal, entre outros sintomas. Ainda não se sabe exatamente a causa, mas às vezes aparece após a pré-eclâmpsia não ter sido controlada.

Está relacionada à doença com abortos, retardo mental, lesão cerebral, epilepsia e danos neurológicos difusos. A causa dessas alterações é a diminuição de oxigênio para o feto através do vasoespasmo placentário.

Infecções Crônicas do Trato Urinário: A gravidez causa alterações mecânicas e funcionais no trato urinário que facilitam a bacteriúria e a ascensão de microrganismos para os rins. Os processos infecciosos podem resultar em infecções sistêmicas fetais via transplacentária. Está associado a um aumento da incidência de parto prematuro, ruptura prematura de membranas, baixo peso ao nascer e retardo de crescimento intrauterino [48].

Síndrome de Disfunção Placentária: Nela, a placenta, membranas ou o cordão umbilical se desenvolvem de forma anormal e afetam o crescimento fetal. Pode causar prematuridade e distúrbios respiratórios graves, assim como danos neurológicos irreversíveis.

HIV: A transmissão do vírus dentro do útero tem sido demonstrada em vários estudos [49, 50], sendo a fonte mais comum de infecção em menores de 15 anos. Também é possível a infecção durante o parto. O mais comum é a transmissão pós-natal através do leite materno. De acordo com o Programa Nacional de Retrovírus Humanos do Ministério da Saúde da Argentina, em nosso país foram relatados 1441 casos até 2002, representando 7% do total de casos relatados [51]. Embora desde 1997 exista em nosso país o Plano Nacional de AIDS Perinatal, que indica a obrigação de oferecer às mulheres grávidas sorologia para HIV, a administração do tratamento antirretroviral como PACTG 076 e a ausência de aleitamento materno, a curva de casos de HIV em crianças menores de 13 anos não diminuiu o suficiente.

As crianças que adquirem o HIV pré-natalmente têm sinais e sintomas variados: síndrome infecciosa recorrente, encefalopatia pelo HIV, cuja característica principal é o atraso com a aquisição ou perda de padrões maturacionais, sinais piramidais, paralisia cerebral e microcefalia. Se não for diagnosticada e tratada precocemente, sua sobrevivência não será superior a 6-9 meses [52]. 50-70% das crianças são infectadas no periparto. Embora a maioria delas evolua assintomática, deve-se notar que um exame atento encontra dados significativos: são crianças que adoecem com pouca gravidade, lutam para alcançar o peso esperado e altura para a idade e têm dificuldades de aprendizagem escolar, incluindo [53] e distúrbios comportamentais, que muitas vezes são atribuídos a outras causas.

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