Fisiologia Endócrina: Resumo Detalhado

1. Hipófise (Adeno-hipófise e Neuro-hipófise)

Tipos celulares:

• Somatotropos
• Tireotropos
• Corticotropos
• Gonadotropos
• Lactotropos

Cada tipo está relacionado com a produção de um hormônio específico.

Na porção anterior (adeno-hipófise), a secreção de hormônios é controlada pelo hipotálamo através de Hormônios Liberadores (RHs) ou Hormônios Inibitórios, que chegam pelo sistema porta-hipofisário. Já na porção posterior (neuro-hipófise), o controle pelo hipotálamo se dá através de sinais nervosos advindos do Núcleo Paraventricular e Supraóptico.

Hormônio do Crescimento (GH / Somatotropina)

É o único hormônio da adeno-hipófise que não age sobre uma glândula alvo específica para gerar seu efeito principal.

Age aumentando a taxa de mitoses e diferenciação celular em diversos tecidos, realizando a função fisiológica de crescimento associada ao seu nome.

Efeitos metabólicos:

• Aumento da síntese de proteínas: Promove um acúmulo proteico plástico grande.
• Aumento da lipólise: Utiliza a reserva metabólica lipídica.
• Redução do uso de glicose pelo corpo: Conserva carboidratos.

Detalhes dos efeitos metabólicos:

• Síntese proteica: Aumento do influxo de aminoácidos pela membrana; Aumento da transcrição de RNA para síntese proteica; Aumento da tradução desses RNAs para síntese proteica.
• Lipólise: Aumenta a conversão de ácidos graxos em Acetil-CoA. Em excesso, realiza cetogênese, liberando acetoacetato em excesso.
• Uso de glicose: Possui efeito diabetogênico (mecanismos não totalmente conhecidos); Inibe a gliconeogênese; Aumenta a secreção de insulina (embora o aumento da taxa lipídica diminua o efeito da insulina no fígado e músculo esquelético); Causa acúmulo de glicose no sangue (pela liberação hepática e diminuição da captação tecidual geral).

Sabe-se que a ação do GH depende da presença de insulina e carboidratos em quantidade adequada: a insulina para a entrada de alguns aminoácidos e glicose nas células, e os carboidratos para gerar energia suficiente ao metabolismo do crescimento.

No crescimento esquelético, o GH induz:

• Deposição de proteínas na matriz óssea.
• Conversão de células condrocíticas em osteogênicas.
• Aumento da taxa mitótica dessas células.

Ocorre um crescimento da porção cartilaginosa da epífise, que será gradualmente substituída por tecido ósseo até o seu fechamento, impossibilitando maiores crescimentos longitudinais. O GH também auxilia na renovação da matriz óssea (turnover), podendo gerar espessamento dos ossos mesmo após a adolescência, por estimular a atividade osteoblástica.

A ação do GH depende do auxílio, principalmente do fígado, para a produção dos Fatores de Crescimento Semelhantes à Insulina (IGFs). Eles agem como potenciadores do crescimento ósseo, atuando de forma semelhante à insulina, mas com muito mais potência (principalmente o IGF-1). A sua concentração plasmática acompanha a do GH, sugerindo que a ação do GH é provavelmente indireta, sendo realizada diretamente pelos IGFs. (Hipótese não comprovada) A ação do IGF, além disso, se efetivaria a mais longo prazo que a do GH, devido à sua interação mais forte com as proteínas plasmáticas, tornando sua difusão para os tecidos um processo mais lento.

O GH é um hormônio liberado de forma pulsátil. Embora o pico de sua produção seja na adolescência, ela ocorre ao longo de toda a vida, diminuindo gradualmente até chegar a cerca de 25% dessa eficiência na velhice. Alguns fatores podem causar picos de secreção do GH:

• Jejum (e deficiência proteica aguda)
• Hipoglicemia / Baixa de lipídios séricos
• Exercício intenso
• Excitação
• Trauma
• Grelina

Em condições crônicas, o principal mediador da concentração molar do GH será mais expressivamente a presença ou não de proteínas.

A regulação hormonal é mediada por diversos fatores (emocionais, de estresse, trauma, neurossecretores), mas principalmente pelo peptídeo Hormônio Liberador do Hormônio do Crescimento (GHRH) e, em menor escala, pelo Hormônio Inibidor do Hormônio do Crescimento (GHIH / Somatostatina). Há também um feedback negativo da secreção hormonal causado por elevadas concentrações séricas do hormônio.

O GHRH age ligando-se a receptores acoplados à proteína G na membrana dos somatotropos. O aumento de AMPc celular gera influxo de cálcio e mudanças transcricionais. O influxo de cálcio causa a exocitose dos grânulos contendo GH, e as mudanças transcricionais induzem nova síntese do hormônio pela célula.

Hipossecreção de GH (Nanismo)

Pode ser causada por pan-hipopituitarismo, acarretando perda de secreção de todos os hormônios da adeno-hipófise. O paciente apresenta-se letárgico, com ganho de peso e secreção de gonadotrofinas diminuída, gerando anormalidades da função sexual.

Hipersecreção de GH (Gigantismo / Acromegalia)

Normalmente causada por tumor hipofisário, gera degeneração tecidual das células beta das Ilhotas de Langerhans, devido ao estresse secretório induzido por hiperglicemia crônica. Essa degeneração pode levar a diabetes mellitus tipo II. Esse tipo de tumor pode levar a pan-hipopituitarismo, com pacientes apresentando os sintomas correlacionados supracitados. O gigantismo afeta pessoas pré-fechamento das epífises, causando crescimento ósseo longitudinal e transversal, enquanto a acromegalia diz respeito aos pacientes que já passaram desse período de fechamento, causando crescimento ósseo apenas em espessura. Tecidos moles são afetados em ambos os casos.

Hormônios Neuro-hipofisários (ADH e Ocitocina)

A neuro-hipófise é composta basicamente de pituícitos (semelhantes a células gliais) e terminações axonais de neurônios advindos dos núcleos supraóptico e paraventricular do hipotálamo. Os dois hormônios da neuro-hipófise (Arginina-Vasopressina/ADH e Ocitocina), transportados com o auxílio de neurofisinas (proteínas de ligação - BP), armazenam-se no botão terminal desses axônios. São liberados na superfície dos vários capilares dessa estrutura endócrina na presença de um potencial de ação desses núcleos.

O ADH (Hormônio Antidiurético ou Vasopressina) age nas células dos ductos coletores, gerando uma cascata de sinalização ligada à movimentação de vesículas contendo aquaporinas para a membrana, além da indução transcricional da síntese de novas aquaporinas. As aquaporinas são responsáveis pela reabsorção de água nesses ductos, gerando uma urina mais concentrada e menos volumosa. Além disso, age regulando a reabsorção de NaCl na Alça de Henle, alterando a osmolaridade dos túbulos renais e reabsorvendo ainda mais água.

A regulação do ADH é promovida por osmorreceptores que captam aumentos da osmolaridade (aumento da concentração de soluto), estimulando a secreção de ADH. Contrariamente, a baixa da osmolaridade inibe a secreção de ADH. O aumento da osmolaridade do interstício é percebido pelos osmorreceptores na medida em que isso gera um efluxo celular de água e consequente diminuição da turgência celular, deflagrando potenciais de ação.

Também ligada ao controle hídrico, a outra função do ADH, quando em altas concentrações, é o controle da resistência vascular periférica, aumentando-a em situações de hipovolemia. A regulação aqui é por barorreceptores presentes nos vasos sanguíneos.

A Ocitocina possui função de auxílio nas contrações uterinas durante o trabalho de parto, sendo a estimulação do colo uterino responsável pela indução de potenciais de ação liberadores do hormônio. Além disso, ajuda na ejeção do leite por promover a contração das células mioepiteliais das glândulas mamárias frente ao estímulo causado pela sucção da prole.

2. Hormônios Metabólicos Tireoidianos (T3 e T4)

São sintetizados e armazenados nos folículos tireoidianos, secretados pelas células foliculares nos capilares entre os folículos. Sua formação inicia-se com o simportador Na+/I- que capta o iodeto da corrente sanguínea para a célula folicular. A baixa de sódio na célula, responsável por propiciar esse simporte, é mantida por uma bomba Na+/K+ ATPase. O TSH (Hormônio Tireoestimulante) estimula a atividade da bomba Na+/I-. Esse iodeto é então mobilizado para o coloide, através de um antiportador Cl-/I- (Pendrina).

As células foliculares produzem a proteína Tireoglobulina, que é lançada ao coloide. Na membrana apical dessas células há peroxidases tireoidianas, que oxidam o iodeto para que ele possa integrar a tireoglobulina por organificação. O produto dessa reação são Monoiodotirosina (MIT), Diiodotirosina (DIT), Triiodotironina (T3) e Tetraiodotironina (Tiroxina ou T4). O principal produto formado aqui é a Tiroxina (T4), embora muitas vezes MIT e DIT se associem formando T3.

Essas tireoglobulinas organificadas se armazenam no coloide até haver um estímulo para sua endocitose pela célula folicular. O T3 e T4 são armazenados de maneira tão massiva que, mesmo que a sua produção cesse por 2 a 3 meses, ainda haverá hormônio suficiente para a função tireoidiana normal.

As tireoglobulinas, finalmente, são pinocitadas para dentro da célula folicular, onde haverá fusão com lisossomos. O conteúdo coloidal se mistura com o conteúdo lisossomal munido de proteases que irão degradar a tireoglobulina nos produtos (DIT, MIT, T3, T4). As formas hormonalmente ativas (T3 e T4) se difundem para a corrente sanguínea, enquanto as outras (MIT e DIT) sofrem ação de deiodinases que tornarão o iodo desses compostos disponível novamente para os transportadores apicais.

O T4, embora seja o produto mais frequente imediatamente após a organificação da globulina, é desiodado em T3 na sua grande maioria nas células-alvo. Sendo assim, a maior parte do hormônio tireoidiano que atua sistemicamente é composta por T3.

O transporte plasmático é realizado por proteínas ligadoras, principalmente pela Globulina Ligadora de Tiroxina (TBG) e Albumina. A afinidade do T3 e do T4 pelo TBG é muito alta, gerando alta longevidade de efeito desses hormônios na corrente sanguínea, mas lentidão no início da ação. A afinidade do T4 é muito maior do que a do T3 pelo TBG, fazendo com que a resposta mais rápida seja mediada por T3.

Observação: Ao adentrar as células-alvo, o T3 e o T4 se ligam novamente a proteínas ligadoras intracelulares, permanecendo estocados por um bom tempo. Certamente o longo período de latência e posteriormente de efeito desses hormônios está atrelado a essas interações fortes com proteínas ligadoras tanto dentro como fora da célula-alvo.

Os receptores de hormônio tireoidiano (nucleares) têm muito mais afinidade por T3, sendo 90% das ligações TH-THr (Hormônio Tireoidiano - Receptor) integradas pelo T3. De maneira geral, o efeito causado pelos hormônios tireoidianos consiste na indução transcricional, gerando diversos efeitos que contribuem para o aumento da atividade funcional do organismo. Esses receptores tendem a se encontrar acoplados a fitas específicas de DNA ou em seus arredores, contribuindo para a eficácia dessa indução transcricional. A maioria das funções desses hormônios é realizada através desses peptídeos e proteínas sintetizados mediante a ativação desses receptores. A despeito disso, algumas de suas funções são efetivadas por receptores de membrana, desencadeando cascatas de sinalização intracelular.

É incontestável a expressividade da presença do T3 e T4 no metabolismo basal. Estímulos fisiológicos podem aumentar em até 100% a taxa metabólica (catabólica e anabólica) de quase todos os tecidos. Isso é feito de diversas maneiras:

• Aumento do número e atividade das mitocôndrias.
• Aumento das bombas iônicas membranares (efeito termogênico).
• Aumento do metabolismo dos carboidratos.
• Aumento do metabolismo dos lipídeos com redução do acúmulo de gordura tecidual.
• Diminuição sérica do colesterol (maior secreção biliar e maior captação lipoproteica hepática) e aumento sérico de ácidos graxos.
• Redução do peso corporal associada ao aumento do apetite e ao menor acúmulo tecidual de gordura.

O T3 e T4 participam no crescimento do organismo, possuindo expressividade maior no crescimento ósseo e no desenvolvimento e crescimento fetal e neonatal do cérebro.

Devido à maior necessidade de aporte nutricional e de oxigênio, o T3 e T4 causam vasodilatação na maioria dos tecidos. O maior fluxo sanguíneo cutâneo é reflexo, por sua vez, de uma necessidade de eliminação de calor do organismo por sudorese. Ademais, geram aumento da frequência e do débito cardíaco, e concomitantemente da vigorosidade da contração. O último desses efeitos cardiorrespiratórios é o aumento da frequência respiratória, visando implementar mais oxigênio à circulação sanguínea.

O hipertireoidismo pode causar diarreia, uma vez que o paciente apresentará maior motilidade gastrintestinal sob efeito do T3 e T4. Contrariamente, o hipotireoidismo causa constipação.

O hipertireoidismo aumenta a velocidade de pensamento, ao passo que diminui a associação de ideias. Por isso, é frequentemente correlacionado clinicamente com distúrbios psiconeuróticos como ansiedade, paranoia, etc.

Nos músculos, o hipertireoidismo pode gerar atrofia, devido ao catabolismo proteico excessivo. Uma característica marcante desse diagnóstico é o exame de tremor, que acredita-se ser causado pela excitação excessiva de sinapses da medula que controlam o tônus muscular.

O efeito sobre o sono é de dificuldade. Aqui, a sensação de cansaço constante é presente devido às funções ligadas aos músculos e sistema nervoso central, mas há uma dificuldade em dormir devido à excitação excessiva das sinapses.

Vale ressaltar que o hipotireoidismo exibe efeitos opostos das exacerbações supracitadas, na maioria dos casos.

A regulação hormonal é promovida principalmente por TSH, em conjunto com mecanismos de feedback relacionados. O TSH age por meio de receptores com mensageiro secundário de AMPc para gerar:

• Aumento da clivagem de tireoglobulina.
• Aumento da captação de iodo por estímulo das bombas da membrana basolateral (simportador Na+/I-).
• Aumento da atividade das peroxidases tireoidianas.
• Aumento da exocitose das células foliculares (liberação de T3/T4).
• Aumento da taxa mitótica e de diferenciação das células foliculares (efeito trófico).

O TSH, por sua vez, é regulado pelo TRH (Hormônio Liberador de Tireotrofina) que é produzido no hipotálamo e administrado à adeno-hipófise pelo sistema porta-hipofisário. Ele age sobre os tireotropos ligando-se a receptores de TRH (TRHr) relacionados ao segundo mensageiro fosfolipase C, mediando o influxo de cálcio para exocitose regulada do TSH.

O hipertireoidismo pode ser causado por diversas hiperplasias (inclusive adenoma) tireoidianas, ou até mesmo pelo bócio ou Doença de Graves. A Doença de Graves é um alvo interessante de estudo: é uma doença autoimune na qual se formam imunoglobulinas estimuladoras dos receptores de TSH (TSI - Imunoglobulina Estimulante da Tireoide), possuindo uma afinidade muito maior que o TSH. O que acontece aqui é uma estimulação constante da via do AMPc das células foliculares. O mais interessante dessa doença é que no exame laboratorial será apontado um baixo nível sérico de TSH, uma vez que estará inibido por feedback negativo decorrente do hipertireoidismo. Um sinal clínico proeminente no diagnóstico, além dos tremores, é a exoftalmia, que consiste na protrusão dos globos oculares.

O hipotireoidismo é frequentemente associado a processos autoimunes (como a Tireoidite de Hashimoto), mas nesse caso com um processo inflamatório que tem como resultado final a diminuição da função glandular. A inflamação gradualmente destrói os folículos e, a curto prazo, diminui a sua função secretora, diminuindo portanto o feedback negativo sobre o TSH, que aumenta seus valores séricos. O TSH elevado gera o aumento plástico da glândula (bócio), que pode vir a fibrosar por causa disso.

Bócio Endêmico

A ausência de Iodo impede a iodização da tireoglobulina, impossibilitando a produção dos hormônios tireoidianos. A baixa produção hormonal, por feedback negativo reduzido, induz a hipófise a produzir cada vez mais TSH. O TSH aumentado gerará uma hiperplasia do tecido glandular tireoidiano, responsável pelo inchaço característico do bócio.

O hipotireoidismo está clinicamente correlacionado à aterosclerose, haja vista o aumento sérico de colesterol devido à ausência/ineficiência do T3 e T4. Por isso, há urgência no tratamento da condição, que por sua vez é de fácil abordagem. A administração de hormônio tireoidiano (levotiroxina) se prova fortemente eficaz no tratamento do hipotireoidismo, podendo esses pacientes obterem uma qualidade de vida dentro do normal. A aterosclerose ou outras condições cardiovasculares que dela provêm, entretanto, são de difícil tratamento e tendem a reduzir a expectativa de vida do paciente mesmo após solucionado o problema hipotireoidal.

Cretinismo

Outro diagnóstico que deve ser preciso e antecipado é o de cretinismo. O cretinismo congênito (hipotireoidismo congênito) causa ausência ou disfunção da tireoide no organismo. Indivíduos afetados tendem a parecer normais logo após o parto (devido ao T3/T4 materno). Entretanto, com o passar do tempo, agora com a ausência do T3 e T4 próprios, o neonato começa a ter sérios problemas de desenvolvimento corporal:

• Crescimento de tecidos moles muito exacerbado em comparação com os mineralizados.
• Déficit mental cognitivo irreversível se não tratado precocemente.
• Crescimento físico retardado.

3. Metabolismo de Cálcio e Fosfato

São íons cuja concentração no meio extracelular é mantida em níveis muito estreitos, sendo qualquer mínima alteração responsável por mudanças fisiológicas importantes.

A hipocalcemia (baixa de cálcio) tem um efeito excitatório sobre o sistema nervoso. Aqui, a baixa concentração do íon no meio extracelular gera um aumento da permeabilidade da membrana dos neurônios ao sódio, o que faz com que a excitabilidade aumente muito (maior influxo de Na+). Dependendo da severidade da hipocalcemia, pode causar contração muscular espontânea (tetania) ou até mesmo crises epilépticas.

A hipercalcemia (alta de cálcio), por outro lado, gera uma diminuição da excitabilidade neuronal e muscular. Dessa forma, a atividade muscular é reduzida em todos os músculos do organismo, gerando problemas que perpassam o trato gastrointestinal (constipação) e o próprio coração (arritmias, diminuição do intervalo QT).

A maior parte do Cálcio e Fosfato se encontra armazenada em formas de sais ósseos. O principal deles é a hidroxiapatita [Ca10(PO4)6(OH)2], e a relação entre Ca/PO4 nos sais costuma ser por volta de 1,5 a 2.

Existem fatores inibidores, como o pirofosfato, presentes em quase todos os tecidos do corpo de maneira a impedir a precipitação local de cálcio.

Há uma reserva de cálcio intercambiável no osso, depositada em forma de sais amorfos mobilizáveis que contêm Ca e PO4. Esses sais serão os utilizados para adequações de calcemia mais rápidas.

A reabsorção e deposição óssea são mediadas em última instância pelo sistema RANKL/RANK/OPG:

• Ligante de Osteoprotegerina (OPGL ou RANKL): Citocina liberada por osteoblastos que induz a diferenciação e atividade dos osteoclastos, aumentando a reabsorção óssea.
• Osteoprotegerina (OPG): Citocina que se liga ao RANKL, impedindo sua ação nos receptores RANK dos osteoclastos, diminuindo a reabsorção óssea.

A Vitamina D3 (colecalciferol, um pré-pró-hormônio) é formada na pele pelo auxílio dos raios ultravioletas solares ou obtida da dieta. Essa vitamina sofre uma primeira hidroxilação no fígado, convertendo-se em 25-hidroxicolecalciferol (calcidiol, pró-hormônio), que fica armazenado. A conversão final no "hormônio" 1,25-di-hidroxicolecalciferol (calcitriol, forma ativa) acontece no rim, e é controlada principalmente pelo PTH, que em baixa calcemia propicia a conversão (estimula a enzima 1-alfa-hidroxilase).

No intestino, essa forma ativa da vitamina D é responsável pela expressão de calbindina (uma proteína ligadora de cálcio) e canais de cálcio (TRPV6), aumentando a absorção nutricional de cálcio e fosfato.

Em relação ao osso, a vitamina D tem efeitos complexos. Em níveis fisiológicos, promove a mineralização óssea (indiretamente, ao aumentar a disponibilidade de cálcio e fosfato). Em altas concentrações (farmacológicas ou em certas condições), a vitamina D pode, em sinergia com o PTH, propiciar a reabsorção óssea. O mecanismo exato de funcionamento não é completamente conhecido, mas acredita-se ter a ver com a capacidade da vitamina em expressar transportadores e modular o sistema RANKL/OPG.

O Paratormônio (PTH) é secretado pelas glândulas paratireoides e tem função hipercalcemiante, funcionando em sinergia com a vitamina D. Seus principais efeitos são:

• Aumento da reabsorção óssea (libera cálcio e fosfato para o sangue).
• Aumento da reabsorção de cálcio pelos túbulos renais (diminui a excreção urinária de cálcio).
• Diminuição da reabsorção de fosfato pelos túbulos renais (aumenta a excreção urinária de fosfato).
• Estimulação da produção de 1,25-di-hidroxicolecalciferol (vitamina D ativa) nos rins.

Contrariamente à reabsorção de cálcio, a excreção renal de fosfato aumenta tanto que, mesmo com a reabsorção óssea, o fosfato sérico tende a cair ou permanecer estável após administração de PTH.

O PTH possui uma fase rápida (minutos a horas), na qual induz a absorção de cálcio e fosfato do líquido ósseo pelas células já presentes no osso (osteócitos e osteoblastos); e uma fase lenta (dias), na qual estimula a proliferação e diferenciação de osteoclastos, que reabsorvem a matriz óssea mineralizada.

• Fase rápida (Osteólise osteocítica): Osteócitos e osteoblastos da superfície óssea bombeiam cálcio e fosfato do líquido ósseo (interface entre o osso mineralizado e as células) para o meio extracelular (MEC). O PTH liga-se a receptores (PTHr) que induzem o bombeamento de cálcio para o MEC, onde cairá na corrente sanguínea.
• Fase lenta: Os osteoclastos são estimulados indiretamente. Células da linhagem osteoblástica com o complexo PTH-PTHr ativo expressam mais RANKL (OPGL) e menos OPG. O RANKL liga-se ao receptor RANK nos pré-osteoclastos e osteoclastos maduros, estimulando sua maturação, fusão e atividade reabsortiva.

Observação: A atividade osteoclástica é um fator que induz a atividade osteoblástica (acoplamento reabsorção-formação), uma vez que a presença dessas novas cavidades de reabsorção (lacunas de Howship) estimula o preenchimento posterior por osteoblastos. No caso de hipersecreção de PTH crônica, entretanto, a atividade osteoclástica é mais expressiva que a osteoblástica.

As funções promovidas diretamente pelo PTH acontecem por meio de vias de sinalização acopladas à proteína G, principalmente via AMPc.

A regulação do PTH é promovida, evidentemente, pela calcemia. Quando baixa, a concentração é percebida por receptores sensíveis a cálcio (CaSR) nas células paratireoides. A ativação desses receptores (que ocorre quando a calcemia está normal ou alta) inibe a secreção de PTH. Quando a calcemia cai, a inibição diminui, e o PTH é liberado por exocitose.

Vale relembrar ainda as funções da vitamina D, que por sua vez é ativada pelo PTH, constituindo funções indiretas do PTH.

A Calcitonina é o hormônio hipocalcemiante, secretado pelas células parafoliculares (células C) da tireoide.

Assim como o PTH, possui uma ação rápida e uma lenta, mas agora visando abaixar a calcemia.

• Ação rápida: Consiste na redução das atividades absortivas dos osteoclastos. Além disso, promove a deposição dos supracitados sais ósseos intercambiáveis, captando cálcio e fosfato da corrente sanguínea para tal.
• Ação lenta: Consiste na diminuição da formação e proliferação dos osteoclastos. Com isso, a longo prazo, tende a diminuir indiretamente também a taxa dos osteoblastos (devido ao acoplamento). Por isso, sua eficácia hipocalcemiante se dá melhor a curto prazo.

Em condições fisiológicas normais em adultos, a calcitonina tende a ser um hormônio pouco importante para a regulação minuto a minuto do metabolismo do cálcio e do fosfato, sendo a maior parte da regulação promovida pelo PTH e pela vitamina D.

Em casos de Hiperparatireoidismo, muitas vezes se suspeita de tumores paratireoidais (adenoma) ou hiperplasia. Os sintomas giram em torno de grande fragilidade óssea (osteíte fibrosa cística), devido à alta descalcificação que não consegue ser compensada. O grande crescimento da população osteoclástica gera estruturas semelhantes a tumores nos ossos. Aqui, a grande taxa osteoblástica, na tentativa de compensar a perda óssea, gera um aumento de fosfatase alcalina sérica, que é um dos exames utilizados para diagnóstico, além de hipercalcemia e hipofosfatemia (ou fosfato normal).

O hiperparatireoidismo pode ser:

• Primário: Quando a glândula é diretamente afetada (ex: adenoma), alterando os níveis de secreção autonomamente.
• Secundário: Quando a glândula é indiretamente afetada, alterando os níveis de secreção normalmente por mecanismos de feedback ligados ao mau funcionamento renal (falha na produção de vitamina D ativa, retenção de fosfato) ou deficiência crônica de cálcio/vitamina D.

A quantidade adequada de PTH e vitamina D é necessária para a formação dos dentes, devido à sua função de disponibilização de cálcio e fosfato sérico. É também necessária para que se mantenham em níveis fisiológicos normais a taxa de absorção e deposição dos cristais da dentina e do cemento.

4. Pâncreas Endócrino (Insulina e Glucagon)

Insulina

A insulina, sintetizada nas células beta das Ilhotas de Langerhans, é o hormônio associado à fartura energética. Seus efeitos estão ligados sempre à captação e armazenamento de nutrientes, principalmente (mas não só) os carboidratos. É um hormônio proteico sintetizado como pré-pró-insulina, processado para pró-insulina e clivado duas vezes até se tornar a sua forma ativa (insulina e peptídeo C), armazenada em grânulos de exocitose.

A Insulina utiliza a via de sinalização do receptor de tirosina quinase. Suas subunidades se autofosforilam após a ligação da insulina, ativando a tirosina quinase intrínseca, que fosforila diversos substratos do receptor de insulina (IRS) intracelulares, desencadeando múltiplas vias. De maneira geral, imediatamente após a sua ligação ao receptor, a insulina provoca a migração de vesículas contendo transportadores GLUT4 (principalmente em músculo e tecido adiposo) para a membrana, possibilitando a entrada de glicose, que é rapidamente fosforilada ao adentrar o citosol (pela hexoquinase ou glicoquinase), ficando "presa" na célula. Aumenta-se também a permeabilidade a aminoácidos, fosfato e potássio.

Nos músculos, a insulina faz com que o aumento da permeabilidade à glicose a torne a fonte principal de energia (especialmente após refeições), poupando ácidos graxos. Em repouso, a glicose que adentra a célula muscular é convertida em glicogênio, até um limite de por volta de 1-2% da massa muscular.

No fígado, a insulina (após uma refeição rica em carboidratos) promove o acúmulo de glicogênio. Isso ocorre por múltiplos mecanismos:

1. Inibe a glicogenólise (quebra do glicogênio) ao inibir a enzima fosforilase hepática.
2. Estimula a captação e fosforilação da glicose pela enzima glicoquinase (que tem menor afinidade pela glicose que a hexoquinase, agindo melhor com glicemias elevadas).
3. Aumenta a atividade das enzimas da via glicogênica, principalmente a glicogênio sintase.

Aqui, o armazenamento de glicogênio pode chegar a cerca de 5-6% da massa do fígado. A queda do nível da insulina, em conjunto com o aumento do nível de glucagon, revertem essas ações: a fosforilase é ativada, a glicogênio sintase é inibida, e a glicose-6-fosfatase (presente no fígado) remove o fosfato da glicose-6-fosfato, permitindo que a glicose seja liberada para o meio extracelular (MEC).

Quando se satura a capacidade de estoque de glicogênio hepático, o excesso de glicose é convertido em ácidos graxos (via piruvato -> Acetil-CoA -> malonil-CoA). Esses ácidos graxos são esterificados em triacilgliceróis (TAGs), empacotados em lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL) e secretados na corrente sanguínea para serem encaminhados principalmente ao tecido adiposo.

Como a insulina aumenta a captação e utilização de glicose, a taxa de uso de lipídeos pelo organismo decresce, gerando um maior acúmulo desse nutriente. Ademais, a insulina inibe a enzima lipase hormônio-sensível no tecido adiposo (reduzindo a lipólise), ao passo que a maior taxa de glicose que adentra o tecido adiposo é utilizada para formar glicerol-fosfato, precursor essencial para a síntese de TAGs, auxiliando dessa forma também no armazenamento de lipídios.

Imediatamente após o decréscimo de insulina (e aumento de glucagon/catecolaminas), esses efeitos passam a ser revertidos. Há um aumento notável do nível sérico de ácidos graxos e glicerol, principalmente devido à ativação da lipase hormônio-sensível. Concomitantemente, pode haver um aumento da produção hepática de colesterol e fosfolipídeos, propiciando em casos crônicos (como diabetes não controlado) a formação de placas de ateroma.

A baixa de insulina também impede que o acetoacetato (um corpo cetônico) proveniente do excesso da utilização dos lipídeos no fígado seja eficientemente utilizado pelos tecidos periféricos. O acúmulo de corpos cetônicos (acetoacetato, beta-hidroxibutirato) no sangue pode gerar quadros de cetoacidose, especialmente em diabetes tipo 1 descompensado, induzindo coma e até morte.

Para aumentar o armazenamento de proteínas, a insulina age:

• Aumentando o transporte de aminoácidos para dentro das células.
• Aumentando a atividade de síntese proteica (tradução de mRNA).
• Inibindo o catabolismo proteico (proteólise).
• Deprimindo as enzimas da gliconeogênese no fígado (poupando aminoácidos).

A insulina tem papel chave no crescimento, trabalhando para isso em conjunto com o GH. Embora não seja cientificamente comprovado em detalhes, acredita-se que isso se dê pelo fato dos dois hormônios promoverem a captação celular de diferentes grupos de aminoácidos necessários ao crescimento, além dos efeitos anabólicos gerais da insulina.

O controle da secreção da insulina pela glicemia se dá na medida em que o aumento de glicose no sangue entra na célula beta pancreática pelo transportador GLUT2 (que não depende de insulina). A glicose é metabolizada, gerando um aumento proporcional de ATP pela via oxidativa. O aumento da razão ATP/ADP fecha canais de K+ sensíveis ao ATP, despolarizando a membrana celular. Essa despolarização abre canais de cálcio voltagem-dependentes, permitindo o influxo de cálcio, que dispara a exocitose dos grânulos contendo insulina.

Embora a glicemia seja o mecanismo de feedback mais rápido e expressivo, há diversos outros fatores que controlam a secreção da insulina. Estímulos podem ser causados por:

• Aminoácidos: Excesso de aminoácidos séricos (especialmente arginina e lisina) agem sinergicamente com a alta glicemia, mas sozinhos são pouco potentes.
• Hormônios gastrointestinais (Incretinas): Como GLP-1 e GIP, liberados após a ingestão de alimentos (pós-prandiais), causam um estímulo moderado e antecipatório.
• Outros hormônios: GH, Cortisol, Glucagon (em altas concentrações, paradoxalmente) podem estimular a secreção.
• Sistema Nervoso Autônomo: O Parassimpático (acetilcolina) estimula, enquanto o Simpático (noradrenalina via receptores alfa-2) inibe a secreção.

Glucagon

É o hormônio hiperglicemiante secretado pelas células alfa das Ilhotas de Langerhans, possuindo muitas funções diametralmente antagônicas à insulina, especialmente no fígado.

Age através de receptores acoplados à proteína G, ativando a via do AMPc. No fígado, essa ligação causa:

• Ativação da glicogenólise (via ativação da fosforilase), degradando glicogênio para liberar glicose no sangue.
• Estimulação da gliconeogênese, aumentando a captação de aminoácidos pelas células hepáticas e estimulando enzimas chave dessa via metabólica.

O glucagon também influencia o metabolismo lipídico, mas de maneira inversa à insulina, promovendo a liberação de ácidos graxos para aporte energético de outros tecidos. Isso ocorre principalmente por:

• Estímulo das lipases (lipase hormônio-sensível) no tecido adiposo (efeito menor que o das catecolaminas).
• Inibição do armazenamento de triacilglicerol hepático e promoção da cetogênese quando os níveis de ácidos graxos estão elevados.

A regulação da secreção do glucagon se dá principalmente pela glicemia baixa (hipoglicemia). Há também resposta positiva (estímulo da secreção) ao aumento de aminoácidos séricos (especialmente alanina e arginina). A presença dos aminoácidos estimula a secreção de glucagon para prevenir a hipoglicemia que poderia ocorrer se apenas a insulina fosse liberada (já que aminoácidos também estimulam insulina) e para fornecer substrato (aminoácidos) para a gliconeogênese.

5. Hormônios Corticoadrenais

São os corticosteroides, sintetizados a partir do colesterol em diferentes estratos (zonas) do córtex adrenal. A medula adrenal não será discutida neste resumo, visto que sua função secretora consiste na secreção de catecolaminas (adrenalina e noradrenalina), cujo funcionamento é idêntico ao do Sistema Nervoso Autônomo Simpático.

Por serem esteroides, os hormônios adrenocorticais precisam do colesterol (proveniente principalmente do LDL circulante ou síntese de novo) para sua síntese. Em uma via comum, o colesterol é transportado para dentro da mitocôndria (passo limitante, estimulado pelo ACTH) e transformado em pregnenolona pela enzima de clivagem da cadeia lateral (P450scc). A pregnenolona é o substrato comum para a síntese de todos esses hormônios corticais (mineralocorticoides, glicocorticoides e andrógenos adrenais).

Além disso, sua composição lipídica faz com que seja necessária a presença de proteínas plasmáticas carreadoras para o seu transporte. Aqui há proteínas específicas como a globulina ligadora de cortisol (CBG) ou transcortina, e também algumas mais gerais, como a albumina. Essa interação faz com que o tempo de circulação do hormônio seja maior ou menor de acordo com a afinidade com a proteína, levando mais ou menos tempo para se soltar e realizar sua ação (a fração livre é a biologicamente ativa).

Mineralocorticoides

São produzidos pela zona glomerulosa, a camada mais externa do córtex adrenal. Como sugere seu nome, estão ligados aos eletrólitos (minerais) e ao seu balanço no organismo, bem como ao volume de fluido extracelular e pressão arterial. O principal hormônio aqui é a Aldosterona.

O principal efeito da aldosterona é aumentar a reabsorção de sódio (Na+) e a secreção de potássio (K+) nos rins. O hormônio age sobre as células principais dos túbulos contorcidos distais e ductos coletores, estimulando a atividade e síntese de canais de sódio (ENaC) na membrana apical e da bomba Na+/K+ ATPase na membrana basolateral. Ao reabsorver sódio, a pressão osmótica faz com que se reabsorva mais água passivamente (se o ADH estiver presente), aumentando o volume extracelular e, consequentemente, a pressão arterial do organismo. O papel da aldosterona é tão expressivo que sua ausência completa (como na Doença de Addison) pode causar choque hipovolêmico e hipercalemia fatal.

A aldosterona também promove a secreção de íons hidrogênio (H+) pelas células intercaladas dos ductos coletores, contribuindo para a manutenção do equilíbrio ácido-base (prevenindo acidose).

A aldosterona age também sobre as glândulas sudoríparas, salivares e sobre os intestinos (principalmente o cólon). Aqui a função é a mesma: conservação de sódio (e água) e secreção de potássio.

O mecanismo celular de atuação da Aldosterona envolve a ligação a um receptor mineralocorticoide (MR) intracelular (citoplasmático ou nuclear). O complexo hormônio-receptor atua como fator de transcrição, induzindo a síntese de proteínas como as bombas Na+/K+ ATPase e os canais ENaC. É, portanto, uma resposta relativamente lenta (horas), não possuindo mecanismo rápido de ação significativo.

A regulação da Aldosterona é relativamente independente das outras regiões adrenocorticais (fasciculada e reticular) e se dá principalmente por:

• Concentração de potássio sérico: O aumento de potássio (hipercalemia) estimula diretamente a zona glomerulosa a secretar aldosterona.
• Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona (SRAA): A elevação de angiotensina II (formada em resposta à baixa pressão arterial ou baixo fluxo de sódio na mácula densa) estimula fortemente a secreção de aldosterona.
• Concentração de sódio sérico: O aumento de sódio (hipernatremia) tem um efeito inibitório leve e direto.
• ACTH: É necessário para a manutenção da capacidade secretora da zona glomerulosa (efeito permissivo), mas tem pouco papel na modulação da secreção minuto a minuto.

Glicocorticoides

Secretados pela zona fasciculada do córtex adrenal (camada intermediária e mais espessa), são os hormônios esteroides ligados principalmente ao metabolismo de carboidratos, proteínas e lipídeos, e à resposta ao estresse. O principal hormônio aqui é o Cortisol (hidrocortisona).

O cortisol aumenta a gliconeogênese hepática. Isso ocorre por vários mecanismos:

• Aumenta a atividade e o número (indução da transcrição) das enzimas chave da gliconeogênese no fígado.
• Estimula a mobilização de aminoácidos dos tecidos extra-hepáticos (principalmente músculos), aumentando o substrato para esse processo.
• Aumenta a captação desses aminoácidos pelo fígado.

Ao mesmo tempo que sintetiza mais glicose através da gliconeogênese, o cortisol diminui a utilização periférica de glicose pela maioria das células (antagoniza a ação da insulina), favorecendo o direcionamento da glicose para o cérebro e o estoque de glicogênio hepático.

Por ser hiperglicemiante e aumentar a resistência à insulina, o excesso de cortisol pode induzir efeitos diabetogênicos – é a conhecida "diabetes adrenal". O excesso a longo prazo de glicocorticoides, nesse sentido, gerará produção aumentada de insulina para tentar compensar a hiperglicemia, podendo levar à exaustão e degeneração tecidual das células beta das Ilhotas de Langerhans.

O cortisol tem efeitos catabólicos sobre as proteínas na maioria dos tecidos extra-hepáticos (músculo, pele, tecido conjuntivo, osso), diminuindo a síntese proteica e aumentando a proteólise. Sua administração crônica, portanto, pode gerar grande fraqueza muscular, afinamento da pele e osteoporose. A síntese de proteínas no fígado, entretanto, aumenta (para enzimas da gliconeogênese e proteínas plasmáticas).

No tecido adiposo, o cortisol promove a lipólise (mobiliza os ácidos graxos para a corrente sanguínea), aumentando a disponibilidade de energia alternativa à glicose. No entanto, o excesso crônico de cortisol frequentemente leva a um padrão peculiar de obesidade centrípeta (acúmulo de gordura no tronco, face e pescoço), possivelmente devido a efeitos diferenciais nos adipócitos de diferentes regiões e ao aumento do apetite induzido pelo cortisol.

Observação: O excesso crônico de cortisol (Síndrome de Cushing) pode induzir a obesidade. A despeito da sua função de mobilização e oxidação dos ácidos graxos em alguns tecidos adiposos, acredita-se que a indução da fome e os efeitos permissivos sobre outros hormônios causem ingesta muito superior a essa depleção, gerando acúmulo nos tecidos com maior facilidade de assimilação (tronco, face).

A regulação da secreção de Cortisol está fortemente ligada ao eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HHA) e à indução de estresse, seja ele físico (trauma, cirurgia, infecção, hipoglicemia) ou psicológico (medo, ansiedade). A indução de estresses gera um aumento na secreção de CRH (Hormônio Liberador de Corticotrofina) pelo hipotálamo quase instantaneamente, o que aumenta a secreção de ACTH (Hormônio Adrenocorticotrófico) pela adeno-hipófise. O ACTH, por sua vez, estimula o córtex adrenal (zonas fasciculada e reticular) a secretar cortisol. A resposta do aumento expressivo de cortisol sanguíneo se dá dentro de minutos após o efeito estressante.

O cortisol possui potente efeito anti-inflamatório e imunossupressor, principalmente devido a:

• Estabilização das membranas dos lisossomos, diminuindo a liberação de enzimas proteolíticas.
• Diminuição da permeabilidade capilar e da vasodilatação local.
• Diminuição da síntese de prostaglandinas e leucotrienos (produtos do metabolismo do ácido araquidônico).
• Diminuição da migração de leucócitos para a área inflamada.
• Diminuição da proliferação de linfócitos T e da produção de anticorpos por linfócitos B.

Vale lembrar que o cortisol é o "hormônio do estresse". Isso significa que é secretado em situações onde o corpo, na teoria, precisaria mobilizar todas as suas forças para sobreviver. Observando-o por essa ótica, é fácil entender o porquê da mobilização de tantos substratos energéticos (glicose, aminoácidos, ácidos graxos) para o sangue, garantindo energia para o cérebro e tecidos essenciais, e substratos para reparo tecidual. A supressão da inflamação e da resposta imune pode ser vista como uma forma de evitar danos excessivos ao próprio corpo durante uma resposta aguda e de direcionar recursos para funções vitais imediatas.

O cortisol causa feedback negativo tanto em nível de hipotálamo, inibindo o CRH, quanto em nível de adeno-hipófise, inibindo o ACTH, fechando o ciclo de regulação.

O cortisol tem uma regulação da sua secreção que segue um ritmo circadiano, com níveis mais altos pela manhã (ao acordar) e mais baixos à noite. Esse ritmo é sobreposto pela resposta ao estresse.