Formação e Utilização de Corpos Cetônicos no Metabolismo

Formação dos Corpos Cetônicos a partir de Acetil CoA

O acetoacetato é formado a partir do acetil CoA em 3 etapas:

1. 2 moléculas de acetil CoA condensam-se formando acetoacetil-CoA.
2. Acetoacetil CoA então condensa com acetil CoA formando 3-hidroxi 3-metil glutaril CoA (HMG-CoA).
3. A 3-hidroxi 3-metil glutaril CoA é então clivada a acetil CoA e acetoacetato.

O acetoacetato é reversivelmente reduzido para D-hidroxi butirato.

Utilização de 3-Hidroxi Butirato como Combustível

O fígado é o principal local de produção de acetoacetato e 3-hidroxi butirato. Estas substâncias difundem-se das mitocôndrias do fígado para o sangue, sendo transportadas para os tecidos periféricos.

1. 3-hidroxi butirato é oxidado produzindo acetoacetato.
2. O acetoacetato é ativado pela transferência de CoA da succinil CoA.
3. A acetoacetil CoA é clivada, dando duas moléculas de acetil CoA.

Observação: O fígado não pode converter acetoacetato em acetil CoA (não tem CoA transferase específica - β Ketoacyl-CoA transferase).

Formação de Corpos Cetônicos e Exportação pelo Fígado

• Em condições normais (indivíduos saudáveis e bem alimentados), há baixa taxa de produção de corpos cetônicos.
• O fígado é o principal local de produção.
• O músculo cardíaco e o córtex renal dão preferência ao acetoacetato sobre a glicose.
• O cérebro utiliza glicose, mas adapta-se à utilização de acetoacetato.

Regulação da Oxidação de Ácidos Graxos

• Quando o organismo está bem alimentado (altos níveis de glicose), há secreção de insulina que estimula a síntese de ácidos graxos (ativa acil CoA carboxilase).
• Malonil CoA, o 1° intermediário da síntese de ácidos graxos, inibe a carnitina acil transferase I.

No jejum, o glucagon determina a degradação de triacilgliceróis e ácidos graxos:

• Adipócitos: mobilização dos triacilgliceróis pela lipase.
• Fígado: síntese dificultada pela impossibilidade de produzir acetil-CoA a partir de glicose; inativação da acetil-CoA carboxilase – menos malonil-CoA; logo, ativação de carnitina acil transferase I – transporte de ácidos graxos para a matriz mitocondrial, desencadeando a beta oxidação.

Síntese de Ácidos Graxos

A síntese de ácidos graxos requer a participação de um intermediário de 3 carbonos:

• O acetil-CoA que foi transportado para fora da mitocôndria.
• Esta reação irreversível é a etapa de controle da síntese de ácidos graxos.

Os ácidos graxos são sintetizados por um complexo enzimático multifuncional:

• A ácido graxo sintase é um complexo multienzimático.
• Os intermediários na síntese de ácidos graxos são ligados a uma proteína carreadora de acilas (ACP).
• A unidade flexível da ACP carreia substratos de um centro ativo para outro.

Transferência do Malonil-CoA gerado pela Acetil-CoA carboxilase para o complexo ácido graxo sintetase:

1. O grupamento acetila do acetil CoA é transferido para o SH da cetoacil ACP sintase (KS), reação catalisada pela acetil CoA-ACP transacetilase (AT).
2. Uma outra reação transfere o grupamento malonil do malonil CoA para o SH da ACP, reação catalisada pela malonil CoA-ACP transacetilase (MT).

No complexo sintase carregado, os grupos acetil e malonil estão muito próximos e estão ativados para o processo de alongamento da cadeia.

Antes das reações que constroem a cadeia de ácido graxo iniciarem, os dois grupamentos sulfidrila do complexo enzimático devem estar carregados com os grupamentos acila corretos.

A acetil CoA carboxilase desempenha um papel importante no controle do metabolismo de ácidos graxos.

Citrato e Metabolismo de Ácidos Graxos

Quando a concentração de acetil CoA e ATP aumenta, o citrato é transportado para fora da mitocôndria e se torna um sinal para a ativação da ACC (é também precursor do acetil CoA citossólico).

O citrato também inibe a ação da fosfofrutocinase 1, reduzindo o fluxo de carbono pela glicólise.

Palmitil CoA – produto final da síntese, inibe ACC.

Excesso de Combustível Metabólico

O que acontece quando o organismo apresenta combustível metabólico mais do que o suficiente para suprir suas demandas energéticas? O excesso é convertido em ácidos graxos e estocados como lipídeos, como os triglicerídeos.

Glucagon e epinefrina – disparam a fosforilação da ACC, inativando a enzima e reduzindo sua sensibilidade à ativação por citrato.

Insulina – estimula a ACC ao causar sua desfosforilação.