Fundamentos do Sistema Imune: Imunidade Inata e Adaptativa

Sistema Imune

Constituição e Função

O Sistema Imune é constituído por:

• Componentes Humorais: anticorpos, citocinas, sistema complemento, lisozimas.
• Células: leucócitos, linfócitos, neutrófilos, eosinófilos, monócitos/macrófagos.

Função: Proteção e defesa contra agentes infecciosos, vigilância contra tumores e, em conjunto com os sistemas nervoso e endócrino, manutenção da homeostase.

Imunidade Inata

Mecanismos prontos por ocasião do nascimento, rápidos, não dependem de contato prévio com o agente infeccioso e são inespecíficos. Sua função é impedir a entrada de agentes infecciosos. Porém, caso entrem, a imunidade inata mata, destrói e elimina esses agentes.

Componentes Humorais da Imunidade Inata

• Lisozima
• Proteínas do sistema complemento
• Interferons antivirais

Componentes Celulares da Imunidade Inata

• Mastócitos
• Neutrófilos
• Monócitos/Macrófagos
• Células NK (Natural Killer)
• Células dendríticas

Imunidade Específica (Adaptativa)

Os mecanismos não estão prontos ao nascimento, demoram para se estabelecer, dependem de um contato prévio com o agente infeccioso e são específicos. Sua função é estabelecer a proteção específica e duradoura.

Componentes da Imunidade Específica

• Componentes Humorais: anticorpos, citocinas.
• Componentes Celulares: linfócito B, linfócito T citotóxico e linfócito T auxiliar.

Detalhes da Imunidade Inata

Barreiras Naturais

• Pele
• Mucosas
• Conjuntiva ocular
• Ouvido

Reação Inflamatória

A reação inflamatória envolve lise pelo sistema complemento, fagocitose, células NK e interferons antivirais.

• O Macrófago é ativado quando reconhece partículas estranhas no local da lesão e secreta mediadores químicos para iniciar a inflamação.
• O Mastócito libera histaminas, responsáveis pelas mudanças nos vasos.

Ocorre a vasodilatação, o que aumenta o fluxo sanguíneo e resulta em rubor/calor. Aumenta a permeabilidade, facilitando a passagem de células e moléculas do vaso para o tecido lesado. Ocorre também a saída de líquido do vaso para o tecido, causando o edema/inchaço. O edema causa a compressão de terminações nervosas, resultando na dor. Os monócitos que estão em circulação chegam ao tecido e se transformam em macrófagos. Os neutrófilos combatem o patógeno e reparam o tecido lesado.

Sistema Complemento

Grupo de proteínas que auxiliam no sistema imune, participando tanto no reparo tecidual quanto na resposta imune.

• Anafilaxia: Recrutamento de células inflamatórias.
• Lise Celular: Produz poros nas cavidades externas das células invasoras.
• Opsoninas: Recobrem as estruturas a serem fagocitadas, facilitando a fagocitose.

Fagocitose

Células fagocitárias:

• Profissionais: Neutrófilos, monócitos/macrófagos (nasceram para fazer fagocitose).
• Não Profissionais: Eosinófilos (matam helmintos; a fagocitose ocorre eventualmente).

Fagossomo: Morte do agente infeccioso.
Fagolisossomo: Fagossomo + lisossomos – digestão do agente infeccioso.

Células NK (Natural Killer)

São linfócitos grandes e granulares. Detectam células tumorais ou infectadas pela ausência/diminuição de moléculas de superfície e dão o “beijo da morte”, onde matam a célula por citotoxicidade, liberando perfurinas que formam poros e penetram granzimas, matando a célula por apoptose.

Interferons Antivirais

PIT: Bloqueia seletivamente a tradução viral.

Imunidade Específica (Adaptativa)

Propriedades

1. Especificidade: Células linfócito B (receptor BRC) e células linfócito T auxiliar e T citotóxico (receptor TCR) são adquiridas ao nascer, porém só entram em ação quando entram em contato com o agente infeccioso. Moléculas envolvidas: anticorpos e imunoglobulinas.
2. Diversidade: Cada célula possui uma especificidade, formando o “repertório” dos linfócitos.
3. Memória: Envolve três fases:
   • 1. Reconhecimento
   • 2. Ativação (a célula sofre mitoses, formando milhares de células iguais)
   • 3. Fase Efetora: Células efetoras (plasmócitos – mudam o formato, vida curta, produzem anticorpo e morrem) e células de memória (vida longa; no segundo contato com os agentes infecciosos, as células efetoras agem mais rápido).
4. Reconhecimento “Self/Non Self”: Seleção negativa dos linfócitos autorreativos (que reconhecem estruturas próprias) no timo, e seleção positiva dos linfócitos que não reconhecem estruturas próprias – processo conhecido como educação tímica.
5. Maturação: Maturação dos linfócitos T no timo, adquirindo marcadores fenotípicos e especificidades por meio da recombinação gênica.
6. Autorregulação

Fases da Resposta Imune

Linfócito B → Ativação → Células Efetoras (Plasmócito → Anticorpo) → Células de Memória

Linfócito T Auxiliar → Ativação → Células Efetoras (Produção de Citocinas) → Células de Memória

Linfócito T Citotóxico → Ativação → Células Efetoras (Citotoxicidade) → Células de Memória

MHC – Complexo de Histocompatibilidade Principal

Complexo gênico que codifica as moléculas cuja função é complexar-se ao antígeno e apresentá-lo aos linfócitos T.

• Classe II: Se expressam nos monócitos, células dendríticas e linfócitos B. Apresentam antígenos para linfócitos T auxiliar.
• Classe I: Se expressam em todas as células nucleadas, exceto espermatozoide. Apresentam antígenos para linfócitos T citotóxicos.

Diversidade de moléculas MHC: Poligenia (muitos genes), polimorfismo (possibilidade de ter alelos diferentes), codominância (um alelo não domina o outro).

Anticorpo / Imunoglobulina (Ig)

São moléculas proteicas, glicosiladas, produzidas pelos plasmócitos em resposta à estimulação pelo antígeno. São constituídas por 4 cadeias polipeptídicas: 2 leves (L-light) e 2 pesadas (H-heavy). As duas cadeias leves são ligadas às cadeias pesadas, e as cadeias pesadas são ligadas entre si por meio de ligações estabelecidas entre átomos de enxofre, denominadas pontes dissulfeto intercadeias.

Possuem o formato de um Y, onde:

• A parte que apresenta os dois braços é denominada Fab (fração de ligação ao antígeno), responsável pela ligação específica ao antígeno.
• A outra parte é denominada Fc (fração cristalizável), responsável por ligar-se ao receptor da célula fagocitária e por ativar o sistema complemento.

As cadeias possuem uma extremidade amino e uma carboxila, importantes para a orientação das moléculas no espaço. As cadeias possuem também uma parte variável e uma constante:

• A extremidade variável confere a especificidade à molécula e localiza-se na região aminoterminal.
• A extremidade constante apresenta outras funções biológicas dependendo da classe ou isotipo da molécula.

Regiões da Molécula de Anticorpo

• Fab: Fração de ligação ao antígeno (H – hinge); porção variável.
• Fc: Fração cristalizável e vários domínios; porção constante.
• VH / VL: Ligação específica ao antígeno.
• CL / CH1: Manutenção da estrutura da molécula.
• CH2: Ativação do sistema complemento.
• CH3: Ligação aos receptores de célula fagocitária.

A molécula é bivalente, promove aglutinação e é bifuncional: 1) Ao ligar-se ao antígeno, neutraliza seu poder infeccioso e tóxico, e promove sua eliminação pelos mecanismos da imunidade inata; 2) Há 5 tipos de cadeias pesadas:

• γ (gama) - IgG
• α (alfa) - IgA
• δ (delta) - IgD
• ε (épsilon) - IgE
• µ (mi) - IgM

Classes de Imunoglobulinas

A classe de um anticorpo é definida pela estrutura de sua cadeia pesada, algumas das quais possuem vários subtipos, determinando a atividade funcional de uma molécula de anticorpo.

IgG

Possui cadeias pesadas tipo gama, é monomérica e constitui 80% das imunoglobulinas do organismo. Ativa o sistema complemento (CH2), auxilia a fagocitose por se ligar a receptores para a porção Fc de IgG de macrófagos, atuando como opsonina (CH3). É a única que atravessa a placenta, conferindo imunidade sistêmica ao bebê, e é transferida pelo leite durante a amamentação. É o anticorpo principal na resposta imune secundária e a única classe antitoxinas.

IgM

Possui cadeias pesadas tipo mi, constitui aproximadamente 10% do total de imunoglobulinas. Sua estrutura é pentamérica; as 5 cadeias são ligadas entre si por pontes dissulfeto e por uma cadeia polipeptídica inferior chamada de cadeia J. É encontrada principalmente no sangue (intravascular) e é a primeira imunoglobulina produzida na resposta imune. É excelente ativadora do sistema complemento. É encontrada também na superfície dos linfócitos B de forma monomérica, realizando a função de receptor de antígenos.

IgA

Possui cadeias pesadas tipo alfa, encontrada em 2 tipos:

• IgA Sérica: Representa 15-20% das imunoglobulinas do soro humano. No homem, mais de 80% da IgA ocorre sob a forma monomérica e está presente no sangue nesta forma. Apresenta atividade de opsonina, ligando-se a receptores de macrófagos para a porção Fc de IgA.
• IgA Secretora (ou de Mucosa): É a imunoglobulina predominante em secreções (saliva, lágrima, leite, mucosas do trato gastrointestinal, trato respiratório e genitourinário). Nestas secreções, ela possui um componente secretor e forma a IgA secretora, composta por 2 unidades (dimérica) ligadas a uma cadeia J unida na sua porção Fc no componente secretor. A função desse componente é proteger a molécula das enzimas hidrolíticas. O principal papel da IgA é proteger o organismo de invasão viral ou bacteriana através das mucosas.

IgE

Possui cadeias pesadas tipo épsilon, constitui 0,03% do total de imunoglobulinas plasmáticas, portanto está presente no soro em baixas concentrações. Tem um papel importante na imunidade ativa contra parasitas helmintos, atraindo os eosinófilos. 50% dos pacientes com doenças alérgicas têm altos níveis de IgE, pois, uma vez produzida, fixa-se aos mastócitos que possuem um receptor para a porção Fc de IgE. Envolvida na neutralização e morte de linfócitos.

IgD

Possui cadeias pesadas tipo delta, está presente no soro em concentrações muito baixas. É encontrada na superfície de muitos linfócitos B adultos, assim como a IgM, onde serve como receptor de antígeno. É a imunoglobulina mais suscetível à ação de ácido e enzimas proteolíticas. A função dela não está muito bem definida.

Citocinas

Pequenos peptídeos produzidos por células do sistema imune, secretados e que necessitam de receptores nas células-alvo para se ligarem. São mediadores solúveis que fazem a comunicação das células do sistema, por isso são chamados de “hormônios do sistema imune”. (Nota: A produção de citocinas é um resultado da diferenciação de vários linfócitos, incluindo os T citotóxicos).

Suas funções são de ativação, proliferação, diferenciação, maturação, desativação e inibição de atividades celulares. Apresentam atividade quimiotática sobre células do sistema imune; os conjuntos de citocinas que apresentam essa atividade são chamados de quimiocinas.

Toda citocina (mediadores imunológicos solúveis) descoberta e nunca antes descrita, receberia o nome de interleucina (mediadores solúveis entre leucócitos) – (IL-1), (IL-2), etc.

Classificação das Citocinas quanto às Células em que Agem

• Células hematopoiéticas
• Células acessórias (imunidade inata)
• Células específicas (linfócitos)

Classificação das Citocinas quanto à Resposta que Participam

• Citocinas reguladoras (estoque de células da medula óssea)
• Citocinas inflamatórias
• Citocinas humorais (estimulam a produção de anticorpos pelos linfócitos B)
• Citocinas celulares (imunidade específica)

Classificação das Citocinas quanto ao Modo de Ação

• Autócrina: Age na própria célula que a produziu.
• Parácrina: A citocina produzida age nas células vizinhas.
• Endócrina: São citocinas que agem a distância (ex. nas células hematopoiéticas da medula óssea).

Propriedades Gerais das Citocinas

• Pleiotropia: A mesma citocina age em várias células.
• Redundância: Citocinas diferentes atuam sobre a mesma célula, determinando a mesma atividade.
• Sinergia: Duas citocinas juntas agem mais eficientemente que a soma das duas separadas. A mistura em diferentes concentrações também determina ações diferentes.
• Antagonismo: Citocinas com atividades contrárias (estimulação/inibição) agem sobre a célula. São fundamentais para o controle das atividades celulares, nunca são produzidas ao mesmo tempo.
• Efeito Cascata: Uma citocina age em uma célula e a induz a produzir outra citocina que age em outra célula e a induz a produzir outra citocina, e assim por diante.