h2 Imunodeficiências Primárias: Classificação e Terapia

Deficiências de Anticorpos: Defeitos no Desenvolvimento e Ativação das Células B

Defeitos na ativação dos macrófagos e Células Apresentadoras de Antígenos (APCs), resultando em uma atenuação na Imunidade Celular (IC).

Agamaglobulinemias

• Ligada ao X: Concentração sérica de todos os isótipos de Ig diminuída; número de células B diminuído. Defeito no ponto de controle do receptor pré-B (mutação da Btk). Caracterizada pela ausência de gamaglobulina no sangue e falha no desenvolvimento das células B além do estágio de célula pré-B na medula óssea.
• Formas Autossômicas Recessivas: Concentração sérica de todos os isótipos de Ig diminuída; número de células B diminuído. Defeito no ponto de controle do receptor pré-B (mutações na cadeia pesada (μ) da IgM, substitutos das cadeias leves (λ5), Igα, BLNK).

Hipogamaglobulinemia e Defeitos Seletivos de Isótipos

• Deficiência Seletiva de IgA: IgA diminuída. Pode estar associada a maior suscetibilidade a infecções bacterianas e por protozoários (ex: Giardia lamblia). Mutações no TAC1 em alguns pacientes.
• Deficiência Seletiva de IgG2: Aumento na suscetibilidade a infecções bacterianas. Um pequeno subtipo apresenta deleção no lócus IgH gama2.
• Imunodeficiência Combinada Variável (CVID): Hipogamaglobulinemia; número de células B normal ou diminuído. Mutações no ICOS e TACI em alguns pacientes.
• Síndrome ICF: Hipogamaglobulinemia; defeitos leves ocasionais nas células T. Mutações do DNMT3B.

Síndromes de Hiper-IgM

• Ligada ao X: Defeitos na ativação das células B, macrófagos e células dendríticas mediada pelas células T auxiliares. Defeitos na mutação somática, troca de classe e formação dos centros germinativos; imunidade celular defeituosa. Mutações no CD40L.
• Autossômica Recessiva com Defeitos na Imunidade Celular: Defeitos na ativação das células B, macrófagos e células dendríticas mediada pelas células T auxiliares. Defeitos na mutação somática, troca de classe e formação dos centros germinativos; imunidade celular defeituosa. Mutações no CD40, NEMO.
• Autossômica Recessiva com Defeito Apenas nos Anticorpos: Defeitos na mutação somática e mudança de isótipo. Mutações na AID, UNG.

Defeitos na Ativação e Função dos Linfócitos T

Defeitos na Expressão do MHC

• Síndrome do Linfócito Nu (Deficiência de MHC Classe II): Expressão defeituosa do MHC Classe II e deficiência das células T CD4+. Imunidade celular e respostas humorais dependentes das células T defeituosas. Defeitos nos fatores de transcrição que regulam a expressão dos genes do MHC Classe II, incluindo CIITA, RFXANK, RFX5 e RFXAP. (Herança Autossômica Recessiva).
• Deficiência do MHC Classe I: Níveis de MHC Classe I reduzidos; redução no número de células T CD8+. Mutações na TAP1, TAP2 e tapasina. (Herança Autossômica Recessiva).

Sinalização Defeituosa das Células T

• Defeitos Proximais da Sinalização do TCR: Defeitos na imunidade celular e imunidade humoral dependente das células T. Mutações nos genes CD3, CD45.
• Síndrome de Wiskott-Aldrich (WAS): Ativação defeituosa das células T e mobilidade leucocitária. Rearranjos actina-citoesqueleto dependentes do TCR defeituosos devido a mutações na WASP. Caracterizada pela presença de eczema, trombocitopenia (redução no número de plaquetas) e suscetibilidade a infecções bacterianas. Apresenta defeito na ativação das células T e perda intrínseca de células B.

Linfo-histiocitoses Hemofagocíticas Familiares (HLH)

Ativação descontrolada de Linfócitos T Citotóxicos (CTLs) e macrófagos, nas quais a secreção dos grânulos das células NK e CTLs é defeituosa.

• Síndrome Linfoproliferativa Ligada ao X (XLP): Proliferação descontrolada das células B induzida pelo EBV, ativação descontrolada de macrófagos e CTLs, função defeituosa das células NK e CTLs. Mutações na SAP. Caracterizada pela incapacidade de eliminar o vírus Epstein-Barr (EBV), o que leva ao desenvolvimento de mononucleose infecciosa fulminante e tumores de células B associados à hipogamaglobulinemia.
• Deficiências da Perforina: Ativação descontrolada de macrófagos e CTLs, função defeituosa das células NK e CTLs. Mutações na perforina.
• Defeitos na Fusão dos Grânulos: Ativação descontrolada dos macrófagos e CTLs, função defeituosa das células NK e CTLs (exocitose defeituosa dos grânulos tóxicos). Mutações no RAB27A, MUNC13-4 (e LYST, na Síndrome de Chédiak-Higashi).

Ataxia Telangiectasia

Doença autossômica recessiva caracterizada por marcha anormal (ataxia), malformações vasculares (telangiectasia), déficits neurológicos, aumento da incidência de tumores e imunodeficiência.

Abordagens Terapêuticas das Imunodeficiências Congênitas

O tratamento atual das imunodeficiências tem dois objetivos principais:

1. Minimizar e controlar as infecções.
2. Substituir os componentes defeituosos ou ausentes do sistema imunológico pela transferência adotiva ou transplante.

A imunização passiva com gamaglobulina é extremamente valiosa para pacientes com agamaglobulinemia, tendo salvado a vida de muitos indivíduos com agamaglobulinemia ligada ao X. O transplante de medula óssea é, atualmente, o tratamento de escolha para muitas doenças de imunodeficiência, obtendo grande sucesso no tratamento de SCID (Imunodeficiência Combinada Grave) com deficiência de ADA, Síndrome de Wiskott-Aldrich, Síndrome do Linfócito Nu e LAD (Deficiência de Adesão Leucocitária).