Imunologia: Respostas a Patógenos, Vacinas e Tumores

Imunidade às Bactérias Extracelulares

São capazes de se replicar fora das células do hospedeiro, por exemplo, na circulação, nos tecidos conjuntivos e nos espaços teciduais, como o lúmen das vias respiratórias e gastrointestinais. A doença é causada por dois mecanismos principais:

Mecanismos de Patogenicidade

1. Bactérias induzem inflamação que resulta em destruição do tecido no sítio da infecção.
2. Bactérias produzem toxinas que exercem efeitos patológicos. Podem ser **endotoxinas** (componentes das paredes celulares) ou **exotoxinas** (secretadas ativamente). A endotoxina das bactérias Gram-negativas é o **LPS**, potente estimulador da produção de citocinas pelos macrófagos. As exotoxinas podem ser tóxicas (matam células), interferir nas funções celulares ou estimular a produção de citocinas que causam doenças.

A) Resposta Imune Inata

Há ativação do **complemento**, **fagocitose** e **resposta inflamatória**.

• Bactérias **Gram-positivas** possuem **peptidoglicano** na parede celular que ativa a via alternativa do complemento (formação da convertase C3).
• Bactérias **Gram-negativas** possuem o **LPS** que ativa a via alternativa do complemento, mesmo sem a presença de anticorpos.
• Bactérias que expressam **manose** podem induzir a ativação do complemento pela **via da lectina**.

A ativação do complemento resulta em **opsonização** e aumento da fagocitose. O **MAC** (Complexo de Ataque à Membrana) lisa bactérias (principalmente *Neisseria*). Subprodutos do complemento participam da inflamação, recrutando leucócitos. Os fagócitos ligam-se a essas bactérias por receptores de superfície (incluindo lectinas ligadoras de manose e receptores de varredura) e ligam bactérias opsonizadas pelos receptores de complemento.

A resposta inflamatória é estimulada por produtos bacterianos (LPS e peptidoglicanos) que ativam macrófagos a secretar citocinas (**TNF**, **IL-1** e quimiocinas), gerando infiltração leucocitária nos sítios de infecção. As citocinas geram manifestações sistêmicas como febre e síntese de proteínas de fase aguda. A eliminação das bactérias pode causar lesão de tecidos normais adjacentes.

B) Resposta Imune Adquirida (Humoral)

Ocorre pela **imunidade humoral**, eliminando micróbios e neutralizando toxinas. A resposta de anticorpos é direcionada contra antígenos da parede celular e toxinas (polissacarídeos – protótipos de antígenos timo-independentes – ou proteínas).

Os anticorpos realizam:

• **Neutralização** (mediada por IgG e IgA de alta afinidade).
• **Opsonização** e **Fagocitose** (mediada por subclasses de IgG).
• **Ativação do complemento pela via clássica** (mediada por IgM e subclasses de IgG).

Antígenos proteicos bacterianos ativam células **T CD4+ auxiliares** que produzem citocinas, estimulando a formação de anticorpos, induzindo inflamação local e acentuando as atividades fagocíticas e microbicidas dos macrófagos. O **IFN-gama** é a principal citocina ativadora dos macrófagos. O **TNF** e a **linfotoxina** desencadeiam a inflamação.

Consequências Nocivas e Complicações

As principais consequências nocivas das respostas do hospedeiro às bactérias extracelulares são a **inflamação** e o **choque séptico**, causados por citocinas produzidas por macrófagos ativados. O choque séptico é a complicação mais grave (produzido por Gram+ e Gram-), levando a colapso circulatório e coagulação intravascular disseminada. Os mediadores são **TNF** e **IL-1**.

Superantígenos têm grande capacidade de ativar muitas células T, com produção maciça de citocinas e alterações clínicas que se assemelham ao choque séptico.

Uma complicação tardia da resposta humoral pode ser a geração de anticorpos produtores de doenças:

• **Febre Reumática:** Complicação gerada por infecções estreptocócicas (*Streptococcus beta-hemolítico*). A produção inicial de anticorpos contra a proteína M da parede bacteriana pode fazer ligação cruzada com proteínas miocárdicas, causando inflamação.
• **Glomerulonefrite Pós-Estreptocócica:** Também causada por *Streptococcus beta-hemolítico*. Os anticorpos formam complexos com antígenos bacterianos, que se depositam nos glomérulos renais, gerando nefrite.

C) Mecanismos de Evasão

Incluem mecanismos antifagocíticos e inibição ou inativação de produtos do complemento:

• Bactérias com **cápsulas ricas em polissacarídeos** resistem à fagocitose, sendo mais virulentas.
• Bactérias Gram+ e Gram- contêm **resíduos de ácido siálico** que inibem a ativação da via alternativa do complemento.
• **Variação dos genes** dos antígenos de superfície.

Resumo da Resposta Imune a Bactérias Extracelulares

1. Resposta Humoral (Anticorpos):

• Bactéria → Célula B → Anticorpo:
  • Neutralização
  • Opsonização e fagocitose mediada pelo receptor Fc
  • Ativação do sistema complemento:
    • Lise da bactéria
    • Inflamação
    • Fagocitose das bactérias revestidas com C3b

2. Resposta Celular (Células T CD4+):

• Bactéria → APC → Célula T CD4+ auxiliar:
  • Várias citocinas → Respostas de anticorpo
  • IFN-gama → Ativação do macrófago → Fagocitose e morte bacteriana
  • TNF → Inflamação

Imunidade às Bactérias Intracelulares

As bactérias intracelulares facultativas têm a capacidade de sobreviver e se replicar dentro dos fagócitos, encontrando-se em nichos inacessíveis aos anticorpos circulantes.

A) Resposta Imune Inata

A cargo dos **fagócitos** e das **Células NK**.

• Neutrófilos (inicialmente) e macrófagos (mais tarde) ingerem os micróbios, mas as bactérias são resistentes à degradação.
• As bactérias ativam as NK diretamente ou estimulam macrófagos a produzir **IL-2**, uma citocina ativadora de NK.
• As NK produzem **IFN-gama**, que ativa macrófagos e promove a morte das bactérias fagocitadas.

Em imunodeficiências de células T e B, há um combate inicial à infecção pela produção de IFN-gama derivado das NK. Essa imunidade inata limita o crescimento bacteriano, mas a erradicação exige a imunidade adquirida.

B) Resposta Imune Adquirida

Consiste em dois tipos de reações:

1. Ativação dos **macrófagos** pelos sinais do **ligante CD40** e do **IFN-gama** derivados das células T.
2. Lise das células infectadas pelos **Linfócitos T Citolíticos (CTLs)**.

Há uma resposta por células **T CD4+** e **T CD8+** que respondem aos antígenos proteicos dos micróbios fagocitados, exibidos como peptídeos associados a **MHC II** e **MHC I**, respectivamente.

Os macrófagos produzem **IL-2**. As células T CD4+ se diferenciam em **Th1**, expressam o **CD40** e secretam **IFN-gama**. Esses dois estímulos ativam macrófagos a produzir substâncias microbicidas (intermediários reativos do oxigênio, óxido nítrico e enzimas lisossômicas).

O IFN-gama estimula a produção de anticorpos que ativam o complemento e opsonizam bactérias para os fagócitos, auxiliando os macrófagos. Se os antígenos forem transportados do fagossoma para o citosol, ou se as bactérias escaparem do fagossoma e entrarem no citoplasma, haverá estímulo para a resposta por células T CD8+. Nesses casos, a infecção é erradicada pela morte das células infectadas, realizada pelos linfócitos T citotóxicos, pois as bactérias não são mais suscetíveis aos mecanismos microbicidas dos fagócitos.

Lesão Tecidual e Granulomas

A ativação de macrófagos é capaz de gerar lesão tecidual, manifestada por reação de hipersensibilidade tardia aos antígenos proteicos microbianos. Como as bactérias podem resistir à morte dentro dos fagócitos, elas persistem, causando estimulação antigênica crônica e ativação de células T e macrófagos, resultando na formação de **granulomas** ao redor dos micróbios. Isso é acompanhado de severa perturbação funcional causada por necrose e fibrose teciduais.

Exemplo Clínico: Lepra

As diferenças individuais no tipo de resposta de células T são determinantes da progressão e prognóstico da doença:

• **Lepromatosa (Th2):** Pacientes têm altos níveis de anticorpos específicos, mas fracas respostas mediadas por células. As micobactérias proliferam dentro do macrófago e são detectáveis em grande número. A proliferação bacteriana e a ativação insuficiente dos macrófagos resultam em lesões destrutivas da pele e tecidos subjacentes (Produção de IL-4 e IL-10).
• **Tuberculoide (Th1):** Forte imunidade mediada por células, mas baixos níveis de anticorpos. Refletido nos granulomas que se formam em volta dos nervos, produzindo defeitos nos nervos sensitivos periféricos e lesões cutâneas traumáticas secundárias, mas com menor destruição dos tecidos e escassez de bactérias nas lesões (Produção de IFN-gama e IL-2).

C) Mecanismos de Evasão

A resistência à morte dentro dos fagócitos tende a fazer com que as bactérias causem infecções crônicas, difíceis de erradicar.

Imunidade aos Vírus

Os vírus são parasitas intracelulares obrigatórios que se replicam dentro das células, utilizando o ácido nucleico e a síntese proteica do hospedeiro. Eles usam moléculas de superfície de células normais como receptores para penetrar. A replicação viral pode levar à lesão e morte celular (efeito citopático) ou causar infecções latentes (efeito não citopático), onde residem e produzem proteínas que podem ou não alterar as funções celulares.

A) Resposta Imune Inata

Os principais mecanismos são:

• **Inibição da infecção pelos IFNs do Tipo I.**
• **Morte das células infectadas pelas Células NK.**

As células infectadas produzem **IFN Tipo I**, que inibe a replicação viral, induzindo um estado antiviral. As células NK reconhecem células infectadas que extinguiram a expressão de **MHC I**, pois a ausência destas moléculas libera as NK do seu estado normal de inibição.

B) Resposta Imune Adquirida

É mediada por:

• **Anticorpos:** Bloqueiam a ligação e a entrada dos vírus nas células.
• **Células T Citolíticas (CTLs):** Eliminam a infecção, matando as células infectadas.

Os anticorpos são eficientes no estágio extracelular dos microrganismos (início da infecção ou após a lise das células infectadas). Eles evitam a entrada dos vírus ligando-se ao envelope viral ou ao antígeno do capsídeo. As **IgAs** neutralizam vírus que entram pela mucosa respiratória ou intestinal. Os anticorpos também podem opsonizar as partículas e promover sua eliminação pelos fagócitos, ou ativar o complemento, promovendo fagocitose e lise direta dos vírus.

Ação das Células T Citolíticas (CTLs)

A eliminação dos vírus que residem dentro das células é mediada por CTLs que matam as células infectadas. As CTLs vírus-específicas são principalmente células **T CD8+**, que reconhecem antígenos virais citosólicos em associação com **MHC I** em qualquer célula nucleada. Sua diferenciação completa requer citocinas produzidas pelas células T CD4+ ou coestimuladores expressos pelas células infectadas.

Se a célula infectada não for uma APC profissional, ela pode ser fagocitada por uma APC que processa o antígeno e o apresenta para células T CD8+ virgens, num processo conhecido como **"instrução cruzada"**. As células T CD8+ proliferam e se diferenciam em efetoras citotóxicas que matam qualquer célula nucleada infectada. Os efeitos dessa ação incluem a lise das células infectadas, a ativação de nucleases que degradam o genoma viral e a secreção de citocinas com atividade de IFN.

Complicações

Em algumas infecções virais (especialmente por vírus não-citopáticos), as CTLs podem ser responsáveis por lesões teciduais. Pessoas infectadas e deficientes em células T tornam-se portadoras crônicas do vírus e não desenvolvem lesões patológicas.

Em infecções persistentes, há a formação de **complexos imunes circulantes** (antígenos virais + anticorpos) que se depositam nos vasos sanguíneos, induzindo **vasculite sistêmica**. Algumas proteínas virais contêm sequências de aminoácidos semelhantes a antígenos próprios, o que pode induzir respostas imunes contra antígenos próprios.

C) Mecanismos de Evasão

• Os vírus podem **alterar seus antígenos por mutações pontuais** ou rearranjo dos genomas de RNA.
• Alguns vírus **inibem a apresentação de antígenos proteicos citosólicos associados a MHC I**. (A inibição do processamento do antígeno por MHC I impede o reconhecimento e a morte pelas CTLs CD8+, mas pode ativar as NK devido à ausência de MHC I).
• Alguns vírus podem **produzir moléculas que inibem a imunidade inata ou adquirida** (homólogos dos receptores de citocinas que funcionam como antagonistas competitivos).
• Os vírus podem **infectar e lisar ou inativar as células imunocompetentes**.

Imunidade aos Parasitas (Protozoários e Helmintos)

A fraca imunidade inata e a capacidade dos parasitas de se evadirem ou resistirem à eliminação pelas respostas imunes específicas criam uma cronicidade nas infecções parasitárias.

A) Resposta Imune Inata

A principal resposta é a **fagocitose**. No entanto:

• Muitos parasitas são resistentes à fagocitose e podem se multiplicar dentro dos macrófagos.
• Os fagócitos atacam helmintos e secretam substâncias **microbicidas** para matar aqueles que são muito grandes para serem fagocitados.
• Parasitas com tegumento espesso são resistentes aos mecanismos citocidas de neutrófilos e macrófagos.
• Pode ocorrer a ativação da **via alternativa do complemento**, mas alguns parasitas desenvolveram resistência à lise mediada pelo complemento.

B) Resposta Imune Adquirida

Os **protozoários patogênicos** sobrevivem dentro das células do hospedeiro, sendo sua imunidade protetora mediada por mecanismos semelhantes aos que eliminam bactérias e vírus intracelulares. Já os **helmintos** sobrevivem nos tecidos extracelulares, e sua eliminação depende de respostas de anticorpos.

Protozoários

Os protozoários que sobrevivem dentro de macrófagos são atacados pela imunidade celular, através da ativação dos macrófagos pelas citocinas derivadas das células **Th1**. Aqueles que se replicam e lisam as células hospedeiras estimulam respostas específicas de anticorpos e de CTLs (exemplo: parasita da malária).

Helmintos e Resposta Th2

A defesa contra muitas infecções helmínticas é mediada pela ativação das células **Th2**, que resulta na produção de **IgE** e ativação dos **eosinófilos**.

O processo ocorre da seguinte forma:

1. As IgE se ligam à superfície dos helmintos.
2. Os eosinófilos se ligam às IgE por receptores Fc.
3. Os eosinófilos secretam grânulos enzimáticos que destroem os parasitas.

A propensão dos helmintos em estimular a subpopulação Th2 das células T CD4+ leva à produção de **IL-4** (estimula IgE) e **IL-5** (estimula o desenvolvimento e ativação dos eosinófilos), resultando em eosinofilia e produção de IgE específica. Os eosinófilos podem ser mais eficazes do que outros leucócitos porque a principal proteína básica dos seus grânulos pode ser mais tóxica para os helmintos do que as enzimas proteolíticas e os intermediários reativos do oxigênio produzidos pelos neutrófilos e macrófagos.

Lesão Tecidual

Essa resposta pode contribuir para a lesão tecidual. Alguns parasitas geram respostas granulomatosas com fibrose concomitante.

• Na infecção por *Schistosoma mansoni*, os ovos depositados no fígado estimulam células T CD4+ que ativam macrófagos e induzem reações de hipersensibilidade tardia, culminando na formação de granulomas ao redor dos ovos. A fibrose crônica formada pela resposta imune induz a interrupção do fluxo venoso no fígado, hipertensão porta e cirrose.
• Na filariose, o alojamento dos parasitas nos vasos linfáticos induz reações imunes crônicas mediadas por células e fibrose, contribuindo para obstrução linfática e linfedema grave. Além disso, complexos de antígenos parasitários com anticorpos específicos podem se depositar nos vasos sanguíneos e glomérulos renais, gerando vasculite e nefrite.

C) Mecanismos de Evasão

Os parasitas diminuem a imunogenicidade e inibem a resposta imune do hospedeiro:

• **Variação Antigênica:** Durante o ciclo de vida, os parasitas mudam seus antígenos de superfície nos hospedeiros vertebrados, escapando da eliminação imune.
• **Resistência Efetora:** Desenvolvem um tegumento resistente à lesão pelo complemento e pelas CTLs.
• **Sequestro:** Mantêm-se dentro das células do hospedeiro ou desenvolvem cistos resistentes aos efeitos imunes.
• **Imunossupressão:** Inibem a resposta imune pela produção de citocinas imunossupressivas por macrófagos ativados e células T, ou por defeitos nas respostas das células T.

Desenvolvimento de Vacinas

As vacinas induzem proteção contra a infecção, estimulando o desenvolvimento de células efetoras de vida longa e células de memória. Fatores como variação antigênica, reservatórios ambientais/animais e alta infectividade tornam improvável que a vacinação por si só erradique uma doença infecciosa.

A) Vacinas Bacterianas e Virais Atenuadas e Inativadas

Compostas de micróbios não patogênicos íntegros (atenuados) ou mortos (inativados), retendo sua imunogenicidade. Despertam todas as respostas imunes inatas e adquiridas. Vacinas bacterianas atenuadas ou mortas induzem proteção limitada e de curta duração. Vacinas virais atenuadas são mais eficazes e induzem imunidade específica de maior duração.

B) Vacinas por Antígenos Purificados (Subunidades)

Compostas de antígenos purificados de micróbios ou de toxinas inativadas (**toxoides**), administradas com um adjuvante. Previnem doenças causadas por toxinas bacterianas. Os toxoides induzem fortes respostas de anticorpos.

Embora os polissacarídeos sejam indutores ineficazes de células B de memória, essas vacinas proporcionam imunidade protetora de longa vida, pois os polissacarídeos persistem nos tecidos linfoides, estimulando linfócitos B específicos por longos períodos.

As vacinas conjugadas associam polissacarídeos a proteínas, induzindo cooperação entre células T e B. Vacinas com proteínas purificadas estimulam células T auxiliares e respostas de anticorpos, mas não geram potentes CTLs, porque as proteínas exógenas não entram eficientemente na via de apresentação de antígenos do MHC I.

C) Vacinas com Antígenos Sintéticos

Síntese de polímeros lineares e ramificados de 3 a 10 aminoácidos, baseados nas sequências dos antígenos microbianos. São fracamente imunogênicos e precisam ser conjugados a grandes proteínas para induzir respostas de anticorpos (semelhante aos conjugados hapteno-carreador).

Avanços que podem melhorar a eficácia:

• Dedução das sequências proteicas microbianas a partir de dados de nucleotídeos e produção de proteínas por tecnologia de DNA recombinante.
• Identificação de epítopos ou resíduos que são reconhecidos pelas células B ou T, ou que se ligam às moléculas de MHC para apresentação aos linfócitos T.

O reconhecimento do antígeno pelas células T é influenciado pelo polimorfismo das moléculas do MHC.

D) Vetores Virais Vivos

Introdução de genes que codificam antígenos microbianos em vírus não citopáticos para infectar indivíduos. O vírus serve como fonte de antígenos no indivíduo inoculado, induzindo fortes respostas de CTLs. O gene desejado é inserido por recombinação homóloga. O principal problema é que os vírus podem infectar várias células do hospedeiro que, embora não patogênicas, podem produzir antígenos que estimulam CTLs, matando as células hospedeiras infectadas.

E) Vacina de DNA

A inoculação de plasmídeo contendo DNA que codifica antígeno proteico induz respostas imunes celulares fortes e persistentes. Algumas APCs profissionais derivadas da medula óssea são transfectadas pelos plasmídeos, e o DNA é transcrito e traduzido como uma proteína imunogênica que provoca respostas específicas.

As vacinas de DNA são uma abordagem única (além dos vírus vivos) para despertar fortes respostas de CTLs, porque as proteínas codificadas são sintetizadas no citosol das células transfectadas. Os plasmídeos bacterianos são reconhecidos pelos macrófagos, gerando resposta imune inata que acentua a imunidade adquirida. São eficazes mesmo quando administradas sem adjuvantes.

Esta técnica é promissora devido à:

• Facilidade de manipulação do DNA para expressar diversos antígenos.
• Possibilidade de estocar o DNA sem refrigeração.
• Capacidade de expressar outras proteínas que podem facilitar as respostas imunes.

F) Adjuvantes e Imunomoduladores

A iniciação das respostas imunes dependentes de células T contra antígenos proteicos requer que os antígenos sejam administrados com **adjuvantes**. A maioria dos adjuvantes induz respostas imunes inatas locais, aumentando a expressão de coestimuladores e a produção de citocinas como a **IL-12**, que estimula o crescimento e a diferenciação das células T. Esses adjuvantes geram intensa resposta inflamatória local.

Uma alternativa é administrar substâncias que estimulem as respostas das células T em conjunto com os antígenos. A IL-12 incorporada nas vacinas promove forte imunidade mediada por células.

G) Imunização Passiva

Transferência de anticorpos específicos, mais usada para tratar doenças potencialmente fatais causadas por toxinas. A imunidade passiva é de curta duração e não induz memória, pois a proteção persiste somente enquanto o anticorpo injetado permanece no hospedeiro.

Imunidade e Tumores

As células podem ser mutadas por agentes carcinogênicos ou radiação. A célula tumoral perde os mecanismos de controle do ciclo celular e da morte celular (apoptose). A formação do tumor ocorre devido a mutações nos genes que controlam o ciclo e a morte celular.

O Papel do Gene p53

Geralmente, a mutação ocorre no gene **p53**, um fator de transcrição. O p53 normal é um gene supressor de tumor que, quando mutado, pode gerar a carcinogênese.

• O p53 normal é produzido pela célula e atua como fator de transcrição de genes.
• O p53 regula a produção e a saída de Citocromo C, que é essencial para a ativação das caspases (em particular a Caspase 9) e o desencadeamento da apoptose. Se o p53 está mutado, não ocorre a produção nem a liberação de Citocromo C, caracterizando a célula tumoral.
• Quando o p53 está alterado, a célula deixa de morrer, tornando-se tumoral.
• O p53 controla o **Bax** e o **BCL2** (genes envolvidos na indução e inibição da apoptose).
• A presença de p53 mutado é um marcador de células tumorais.

O p53 é um fator de transcrição que age nos genes responsáveis pela produção de Bax e BCL2. Quando o p53 está mutado, geralmente não há transcrição de Bax e BCL2, resultando na perda das funções de morte celular.

Características da Célula Tumoral

• Desregulação da apoptose.
• Desregulação do ciclo celular.

Uma proteína chamada **RAS**, se mutada por irradiação ou vírus, pode desencadear uma mutação no ciclo, fazendo com que a célula comece a ciclar desordenadamente, sem a frenagem do ciclo.

Linfoma e Leucemia

Tanto no linfoma quanto na leucemia pode haver acometimento de células linfoides:

• **Linfoma:** Tumorização das células linfoides, com acometimento de linfonodos. Os linfócitos tumorais estão dentro do linfonodo.
• **Leucemia:** Acomete a linhagem hematopoiética.

O linfoma é subdividido em Hodgkin e Não-Hodgkin, diferenciados pela temporariedade e grau de diferenciação celular.

• **Linfoma de Hodgkin:** Caracterizado histologicamente pela presença da célula grande de núcleo bilobular e centríolo enorme (Célula de Reed-Sternberg). É um linfoma mais brando, que pode responder à radioterapia e quimioterapia.
• **Linfoma Não-Hodgkin:** Não possui as características citadas e apresenta grande infiltração celular. Possui um grau de sobrevida menor e geralmente não responde à radio ou quimioterapia.

A leucemia difere do linfoma por acometer células da linhagem hematopoiética em qualquer momento da sua diferenciação. O linfoma é mais brando quando o acometimento é apenas no linfonodo, e mais severo quando as células tumorais estão na circulação. A leucemia é mais branda quando a célula tumoral está no sangue, e mais severa quando acomete medula e órgãos linfoides.

A diferença entre leucemia aguda e crônica é feita com base na temporariedade e no grau de diferenciação celular:

• **Leucemia Aguda:** Acomete células imaturas – processo tumoral mais rápido.
• **Leucemia Crônica:** Acomete células em estágios de desenvolvimento maior (mais diferenciadas).

Resposta Imune Contra Tumores

Cenário 1: Célula Tumoral com Ausência ou Diminuição de MHC I

A diminuição ou ausência de MHC I ativa as **Células NK**, que trabalham com **perforina** e **granzima**, devido à liberação de IFN-alfa e beta. A ativação de grânulos facilita a liberação de perforina e granzima.

Cenário 2: Célula Tumoral Escapando do Reconhecimento

Se a célula tumoral não for uma APC e não apresentar antígenos tumorais (mecanismo de escape, onde a célula perde antígenos de membrana), ou se não expressar moléculas coestimulatórias, o sistema imune pode responder por:

• **ADCC (Citotoxicidade Celular Dependente de Anticorpos):** Imunoglobulina se liga, ativando o processo.
• **Ativação do Sistema Complemento.**
• **Fagocitose** mediada por fagócitos.
• **Instrução Cruzada:** Uma APC engloba a célula tumoral e apresenta os antígenos tumorais via MHC de Classe I e II, fornecendo a molécula coestimulatória (B7/CD28) necessária para estimular uma CTL eficaz.

Terapias Imunológicas Antitumorais

• **Vacina de Células Dendríticas:** Retiram-se células do paciente com tumor, isolam-se as células dendríticas, pulsam-se com as células tumorais (*in vitro*) e reintroduzem-se as dendríticas, facilitando a apresentação antigênica (*in vivo*).
• **Células LAK (Lymphokine-Activated Killer):** Células NK do indivíduo com tumor são estimuladas *in vitro* com **IL-2** (ativando-as) e reintroduzidas.