Imunologia dos Transplantes: Rejeição e Reconhecimento

Imunologia dos Transplantes

A imunoterapia do câncer visa melhorar a imunidade antitumoral pelo fornecimento passivo de efetores imunológicos a pacientes ou pela catalisação ativa dos próprios efetores do hospedeiro. Abordagens para catalisação ativa incluem a vacinação com antígenos tumorais ou com células tumorais projetadas para expressar coestimuladores e citocinas.

Princípios Fundamentais da Rejeição

• Transplantes teciduais são rejeitados pelo sistema imunológico, e os principais determinantes de rejeição são as moléculas do MHC.
• Os antígenos de aloenxertos que são reconhecidos pelas células T são moléculas alogênicas do MHC que se assemelham a moléculas do MHC próprio carregadas de peptídeos que as células T são selecionadas para reconhecer. Antígenos do enxerto são apresentados diretamente às células T receptoras, ou os antígenos do enxerto são tomados e apresentados pelas APCs hospedeiras.

Mecanismos de Rejeição de Enxertos

Enxertos podem ser rejeitados por diferentes mecanismos:

• A rejeição hiperaguda é mediada por anticorpos pré-formados que causam lesão endotelial e trombose dos vasos sanguíneos no enxerto.
• A rejeição aguda é mediada por células T, que lesam células do enxerto ou endotélio, ou por anticorpos que se ligam ao endotélio.
• A rejeição crônica é causada por células T que produzem citocinas estimuladoras do crescimento endotelial vascular e células musculares lisas e fibroblastos teciduais.

Tratamento da Rejeição de Enxertos

• O tratamento para rejeição do enxerto é desenvolvido para suprimir respostas de células T e inflamação. A base do tratamento é a droga imunossupressora ciclosporina; no momento, muitos outros agentes estão em uso clínico.

Transplantes de Medula Óssea

• Transplantes de medula óssea provocam reações de rejeição fortes, trazendo o risco de doença enxerto-versus-hospedeiro, e frequentemente levam à imunodeficiência temporária em receptores.

Terminologia Essencial em Transplantes

• Doador: indivíduo que fornece o enxerto.
• Receptor ou Hospedeiro: indivíduo que recebe o enxerto.
• Singênicos: animais que são idênticos uns aos outros, e os enxertos trocados entre esses animais.
• Alogênicos: animais (e enxertos) de uma espécie que diferem de outros animais da mesma espécie.
• Xenogênicos: animais (e enxertos) de diferentes espécies.

Tipos de Enxertos e Antígenos

• Enxertos alogênicos (aloenxertos) e xenogênicos (xenoenxertos) são sempre rejeitados.
• Os antígenos que servem como alvos de rejeição são chamados aloantígenos e xenoantígenos, e os anticorpos e células T que reagem contra esses antígenos são denominados alorreativos e xenorreativos, respectivamente.
• Os transplantes são geralmente trocados entre indivíduos alogênicos, que são membros de uma espécie selecionada que difere de outra (exceto para gêmeos idênticos).

O Complexo Principal de Histocompatibilidade (MHC)

• Os antígenos de aloenxertos que servem como os alvos principais de rejeição são proteínas codificadas no MHC.
• O MHC humano é o Complexo Antígeno Leucocitário Humano (HLA).
• A função fisiológica das moléculas do MHC é exibir antígenos peptídicos para o reconhecimento pelos linfócitos T (LT).
• Cada indivíduo pode expressar algumas proteínas do MHC que se manifestam como estranhas ao sistema imunológico de outro indivíduo, exceto no caso de gêmeos idênticos. Todas as moléculas do MHC podem ser alvos de rejeição, embora o HLA-C e o HLA-DP tenham polimorfismo limitado e sejam provavelmente de menor importância.

Antígenos de Histocompatibilidade Secundária

• Embora as proteínas do MHC sejam os principais antígenos que estimulam a rejeição do enxerto, outras proteínas polimórficas também podem ter um papel na rejeição. Antígenos não-MHC que induzem a rejeição do enxerto são chamados de antígenos de histocompatibilidade secundária, e a maioria deles é de formas alélicas de proteínas celulares normais que parecem diferir entre doador e receptor.
• Duas situações em que os antígenos secundários são alvos importantes de rejeição são a transfusão de sangue e o transplante de medula óssea.
• A indução de respostas imunomediadas por células T contra tecidos transplantados tem a mesma barreira que as respostas contra tumores.

Alorreconhecimento: Direto e Indireto

• Células T podem reconhecer as moléculas alogênicas do MHC no enxerto exibidas por APCs profissionais, ou aloantígenos do enxerto podem ser processados e apresentados pelas APCs hospedeiras.
• Quando as células T no receptor reconhecem as moléculas alogênicas do MHC do doador nas APCs do enxerto, as células T são ativadas; este processo é chamado alorreconhecimento direto (ou apresentação direta de aloantígenos).
• O reconhecimento direto pode acontecer apenas se o enxerto contém APCs profissionais derivadas do doador, tais como células dendríticas.
• O reconhecimento direto estimula o desenvolvimento de células T alorreativas (CTLs) que reconhecem e atacam as células do enxerto.

Se o enxerto não contém APCs profissionais, as células do enxerto são englobadas pelas APCs profissionais no receptor, e os aloantígenos doadores são processados e apresentados pelas moléculas do MHC próprio nas APCs receptoras. Este processo é chamado de alorreconhecimento indireto (ou apresentação indireta).