Sistema Imunológico: Defesa do Organismo Contra Agentes Estranhos

Sistema imunológico;O sistema imunológico, é o conjunto de células, tecidos, órgãos e moléculas responsáveis pela retirada de agentes ou moléculas estranhas do organismo, com a finalidade de manter a homeostasia dinâmica do organismo. O funcionamento do sistema imune consiste na resposta coletiva e coordenada das células e moléculas diante dos agentes estranhos; isto caracteriza a resposta imune. O sistema imune é dividido em dois tipos de imunidade que caracterizam dois tipos de respostas: a imunidade inata ou natural (resposta imune inata) e a imunidade adquirida ou adaptativa (resposta imune adquirida).

Imunidade inata; A imunidade inata é a primeira linha de defesa do organismo, com a qual ele já nasce. É uma resposta rápida, não específica e limitada aos estímulos estranhos ao corpo. É representada por barreiras físicas, químicas e biológicas, células e moléculas, presentes em todos os indivíduos. Os principais componentes da imunidade inata são:
Barreiras físicas e mecânicas: Retardam/impedem a entrada de moléculas e agentes infecciosos (pele, trato respiratório, membranas, mucosas, fluidos corporais, tosse, espirro).
Barreiras fisiológicas: Inibem/eliminam o crescimento de microrganismos patogênicos devido à temperatura corporal e à acidez do trato gastrointestinal; rompem as paredes celulares e rompem células patogênicas através de mediadores químicos (lisozimas, interferon, sistema complemento);
Barreiras celulares: Endocitam/fagocitam as partículas e microrganismos estranhos, eliminando-os (linfócitos natural killer e leucócitos fagocíticos – neutrófilos, monócitos e macrófagos);
Barreira inflamatória: Reação a infeções com danos tecidulares; induzem células fagocitárias para a área afetada.
A resposta imune inata é capaz de prevenir e controlar diversas infecções, e ainda pode otimizar as respostas imunes adaptativas contra diferentes tipos de microrganismos. É a imunidade inata que avisa sobre a presença de uma infecção, acionando assim os mecanismos de imunidade adaptativa contra os microrganismos causadores de doenças que conseguem ultrapassar as defesas imunitárias inatas;

Imunidade adquirida; A imunidade adquirida/adaptativa é ativada pelo contato com agentes infecciosos e sua resposta à infecção aumenta em magnitude a cada exposição sucessiva ao mesmo invasor. Existem dois tipos de imunidade adquirida: a imunidade humoral e a imunidade celular. A imunidade humoral gera uma resposta mediada por moléculas no sangue e nas secreções da mucosa, chamadas de anticorpos, produzidos pelos linfócitos B, sendo o principal mecanismo de defesa contra microrganismos extracelulares e suas toxinas. Os anticorpos reconhecem os antígenos (qualquer partícula estranha ao corpo), neutralizam a infecção e eliminam estes antígenos por variados mecanismos efetores. Por sua vez, a imunidade celular gera resposta mediada pelos linfócitos T. Quando microrganismos intracelulares, como os vírus e algumas bactérias, sobrevivem e proliferam dentro das células hospedeiras, estando inacessíveis para os anticorpos circulantes, as células T promovem a destruição do microrganismo ou a morte das células infectadas, para eliminar a infecção.
A imunidade adquirida ainda pode ser classificada em imunidade ativa e imunidade passiva. A imunidade ativa é aquela que é induzida pela exposição a um antígeno. Assim, o indivíduo imunizado tem um papel ativo na resposta ao antígeno. A imunidade ativa pode ser natural, quando adquirida através de doença, ou passiva, quando adquirida por meio de vacinas. A imunidade passiva é a imunização por meio da transferência de anticorpos específicos de um indivíduo imunizado para um não-imunizado. A imunidade passiva é chamada de natural, quando acontece, por exemplo, através da transferência de anticorpos maternais para o feto; é artificial quando há a passagem de anticorpos prontos, como num soro anti-ofídico (contraveneno de serpentes). A resposta imune adquirida, mediada pelos linfócitos B e T, apresenta uma série de propriedades que administram a resposta destes. São elas:
Especificidade: o sistema imunológico reconhece os diversos antígenos e produz uma resposta imunológica específica para cada um deles. Diversidade: o sistema imune é capaz de reconhecer milhares de antígenos diferentes e produzir uma resposta adequada para cada um deles. Memória imunológica: a exposição do sistema imunológico a antígenos faz aumentar sua habilidade em responder a esse mesmo antígeno novamente. As respostas subsequentes ao mesmo antígeno são normalmente mais rápidas, maiores e qualitativamente diferentes da primeira. Uma vez produzidas, as células de memória têm vida longa e são capazes de reconhecer esse antígeno por anos. Especialização: o sistema imune responde por vias distintas a diferentes antígenos, maximizando a eficiência dos mecanismos de defesa. Assim, os linfócitos B e T se especializam entre as diferentes classes de microrganismos ou pelos diferentes estágios da infecção do mesmo microrganismo. Discriminação ou Auto-tolerância: capacidade de reagir que os linfócitos B e T apresentam contra moléculas estranhas, mas não apresentam contra suas próprias moléculas. Auto-limitação da resposta: as células B e T ativadas produzem moléculas que auxiliam o término da resposta imune. Para B são as imunoglobulinas G4 (IgG4) e para T são as interleucinas 4 e 10 (IL-4 e IL-10).

Órgãos do sistema imunológico; Primários: nestes órgãos ocorre a linfopoese (produção de linfócitos), ou seja, as células se diferenciam das células tronco, proliferam e amadurecem tornando-se linfócitos funcionais. Encaixam-se aqui o timo, a medula óssea, fígado fetal, bursa de Fabricius (aves), placa de Peyer íleo-cecais (ruminantes). Secundário; nestes órgãos é iniciada a resposta imune adquirida, por isso possuem aglomerados de células. São o baço e os linfonodos.
Células do sistema imunológico; As células do sistema imune procedem de precursores da medula óssea e estão divididas entre células da linhagem mieloide e as células da linhagem linfoide. O progenitor mieloide é o precursor dos granulócitos (eosinófilos, neutrófilos e basófilos), fagócitos mononucleares (monócitos e macrófagos), células dendríticas e mastócitos do sistema imune. O progenitor linfoide dá origem aos linfócitos B e T e as células natural killer. Os macrófagos são as células fagocitárias mais relevantes, sendo a forma diferenciada dos monócitos sanguíneos. São células de migração lenta e estão dispersos pelos tecidos do corpo. As funções dos macrófagos se caracterizam pela neutralização, ingestão (fagocitose) e destruição de antígenos, além de processar e apresentar antígenos para os linfócitos T. Secretam várias proteínas citotóxicas que ajudam a eliminar os patógenos. Os monócitos também responsáveis pela fagocitose de antígenos, circulam no sangue e migram continuamente nos tecidos, onde se diferenciam. As células dendríticas quando imaturas migram através da corrente sanguínea para entrarem nos tecidos. Entre suas funções estão a fagocitose e a micropinocitose, ingestão continua de grandes quantidades de fluído extracelular e seu conteúdo. Após o encontro com um patógeno, maturam rapidamente e migram para os nódulos linfáticos, onde realizam a apresentação de antígenos para os linfócitos T. Os granulócitos recebem essa denominação por possuírem grânulos em seu citoplasma. São também chamados de leucócitos polimorfonucleares, devido às formas de seus núcleos. Possuem tempo de vida relativamente curto e são produzidos em grande número durante as respostas inflamatórias. Os neutrófilos, importantes na resposta inata, são células fagocíticas, muito numerosos e de migração rápida. Os eosinófilos são células fagocíticas e degranulam na presença do antígeno; responsáveis pela resposta às infecções parasitárias e processos alérgicos. A função dos basófilos é semelhante e complementar a dos eosinófilos e mastócitos. Os mastócitos se diferenciam ao chegar aos tecidos. Eles se localizam principalmente à margem dos vasos sanguíneos e degranulam liberando mediadores quando em contato com alérgenos. Os linfócitos B, quando ativados, proliferam e se diferenciam em células plasmáticas ou plasmócitos, que são as células efetoras da linhagem B, cuja função principal é a secreção de anticorpos. Os linfócitos T, se apresentam em duas classes principais. A primeira se diferencia, quando ativada, em células T CD8+ ou citotóxicas, que matam as células infectadas; a segunda classe de células T, as T CD4+ ou auxiliares, atuam na ativação de outras células, como os linfócitos B e os macrófagos, além de coordenar a resposta imune.
As células natural killer possuem citoplasma granular distinto e são capazes de reconhecer e matar algumas células anormais, como células tumorais e células infectadas com o vírus herpes.
Antígenos produzidos extracelularmente, como por exemplo, contidos em vacinas não vivas, como os toxoides diftérico e tetânico, ou em Streptococcus pneumoniae ou Haemophilus influenzae do tipo b são processados por células especializadas, como as dendríticas, macrófagos e linfócitos B denominados células apresentadoras de antígenos, que constituem pequena fração das células do corpo. Essas células apresentam os antígenos processados, por intermédio de proteínas intracelulares denominadas moléculas do complexo principal de histocompatibilidade de classe 2, ou MHC-II, aos linfócitos T-auxiliares, que irão secretar citocinas, moléculas estimuladoras de todo o sistema imune.
A resposta imune aos antígenos de produção extracelular é basicamente de natureza humoral, isto é, mediada por anticorpos. Quando os antígenos, por meio de infecções virais ou de vacinas virais vivas, penetram no organismo e é produzido intracelularmente como, por exemplo, nas vacinas contra sarampo, caxumba, rubéola, oral contra poliomielite, ou as doenças correspondentes, o número de células que processa os antígenos é muito maior do que no caso anterior.

Histocompatibilidade; Todas as células que forem infectadas irão processá-los e apresentá-los ao sistema imune, não apenas as células especializadas apresentadoras de antígenos. Os mesmos serão apresentados não somente pelas moléculas do complexo principal de histocompatibilidade de classe 2, mas também pelas moléculas do complexo principal de histocompatibilidade de classe 1 (MHC-I).
Esse último evoca resposta imunológica celular de tipo citotóxica, pelas quais linfócitos especializados (CD8) destroem as células infectadas; a imunidade humoral também é ativada. Desse modo, os antígenos produzidos intracelularmente induzem resposta imunológica muito intensa, pois são apresentados tanto pelas moléculas do complexo principal de histocompatibilidade de classe 1 quanto pelas de classe 2, fenômeno que ocorre em grande número de células.
Por essa razão, as vacinas vivas, em geral, provocam imunidade mais potente e duradoura, provavelmente por toda a vida, com apenas uma dose. A repetição das doses da vacina oral contra a poliomielite deve-se ao fato de que são três os tipos de vírus contidos na vacina e em geral não se consegue imunizar com apenas uma dose contra os três tipos.
No caso da repetição de outras vacinas virais vivas, como a contra sarampo, essa medida serve basicamente para corrigirem falhas vacinais primárias. Isto é, aquelas que são decorrentes de não imunização com a primeira dose da vacina (por exemplo, por aplicação no primeiro ano de vida, ou por má conservação da vacina). Falhas secundárias, isto é, decorrentes de diminuição da imunidade ao longo dos anos, podem ocorrer com as vacinas virais vivas, mas são raras. Já as vacinas não vivas precisam de repetição das doses para que se obtenha a imunidade desejável e muitas delas precisam ser repetidas periodicamente durante toda a vida, como as vacinas contra difteria e tétano.

MCH; Grande região genômica que determina proteínas de superfície celulares que reconhecem e apresentam antígenos próprios ou externos para sistema imunológico adaptativo.
Classe 1 – expressas em células nucleadas de vertebrados, associados com apresentação de antígeno e atoxidade.
Classe 2 – expressas em células apresentadoras de antígenos (linfócito e macrófago)
Classe 3 – associadas com reações contra microorganismos (sistema complemento); Fatores de necroses Tumoral (TNF), citosinas, entre outras.
* O MHC está envolvido com a hipervariabilidade contra patógenos; reconhecimento materno fetal/tolerância.
*Reconhecimento sexual: quanto mais variável mais eficiente o sistema imunológico da prole.
O olfato produz reconhecimento de feromônios e MHC de parceiros > evita endogamia;
*Associado com doenças autoimunes e câncer;
*Fundamental para definição de tipos de tecidos; HCA-Human Leucocite Antigen em transplantes.

Antígenos T-Dependentes e T-Independentes
Os antígenos constituídos por proteínas ou polipeptídeos são denominados antígenos T-dependentes, pois envolvem linfócitos T-auxiliares na resposta imune humoral. Os antígenos polissacarídeos recebem o nome de antígenos T-independentes e são capazes apenas de estimular linfócitos B, sem a participação de linfócitos T-auxiliares, induzindo imunidade de mais curta duração.
Uma característica da imunidade T-dependente é a sua capacidade de induzir resposta de memória, com mudança da classe predominante de imunoglobulinas, de IgM para IgG.
Integração de Mecanismos de Imunidade Específica e Inespecífica
É importante ressaltar que a imunidade humoral e a imunidade celular atuam de forma integrada com os mecanismos de imunidade inespecífica, agilizando e potencializando a fagocitose por parte de neutrófilos polimorfonucleares e de macrófagos ou destruindo as células infectadas diretamente (linfócitos T-citotóxicos) ou indiretamente (por ativação do sistema complemento ou por citotoxicidade mediada por anticorpos).

Fator RH
O fator Rh faz parte do sistema sanguíneo Rh, sendo este o mais complexo dos sistemas e o segundo mais importante na medicina e nos processos de transfusão sanguínea, depois do sistema ABO.
Em seus experimentos observaram que o soro de coelhos imunizados com hemácias de macacos do gênero Rhesus aglutinava formando pequenos aglomerados. Após associarem seus resultados ao primeiro relato clínico de eritroblastose fetal, divulgaram o resultado de seus testes de hemoaglutinação in vitro, nos quais o 85% das diferentes amostras de sangue humano aglutinaram ao serem misturadas com soro contendo anti-Rh.
Com base nas semelhanças sorológicas, fator Rh passou a ser usado para antígenos, e anti-Rh por anticorpos. Os antígenos do sistema Rh, também conhecidos por D, são encontrados nas hemácias. Atualmente mais de 50 antígenos já foram identificados, sendo os cinco principais D, C, c, E, e, codificados por um par de genes homólogos, RHD e RHCE. O gene RHD codifica a produção do antígeno RhD e o gene RHCE, a produção dos demais. O antígeno D segue os padrões de herança monogênica, sendo dominante sobre d. Assim D determina presença do fator Rh na superfície das hemácias e d determina ausência de fator Rh na superfície das hemácias.
Diferente dos antígenos, os anticorpos do sistema Rh não estão presentes naturalmente nos seres humanos. Eles são produzidos a partir de um contato primário que cause a sensibilização imunológica, seja na gestação de um feto Rh+ por uma mãe Rh-, ou numa transfusão de sangue Rh+ para uma pessoa Rh-
Embora o sistema apresente tantos antígenos, apenas a identificação do fator Rh, que se refere à presença ou ausência do fator Rh, deve ser feita obrigatoriamente nas rotinas pré‑transfusão, em doadores de sangue e em gestantes. Neste sentido, os indivíduos que não possuem o fator Rh, chamados de grupo Rh-, podem doar sangue tanto para Rh+ como para Rh-, desde que não haja incompatibilidade ABO. E os indivíduos que possuem o fator Rh em suas hemácias, chamados de grupo Rh+, só podem doar sangue para indivíduos Rh+.
Existe uma condição rara em que os indivíduos não possuem antígenos Rh em suas hemácias. Essa condição é chamada de Rh null, sem Rh ou simplesmente Rh.

Eritroblastose fetal
A eritroblastose fetal ou doença hemolítica do recém-nascido por incompatibilidade de Rh acontece quando os anticorpos do sangue da mãe aglutinam o sangue de um feto causando hemólise. Após uma primeira gestação com feto Rh+ em que o sangue o feto entre em contato com o da mãe via placenta ou uma sensibilização acidental por transfusão de sangue Rh+, o organismo da mãe começa a produzir anticorpos contra os antígenos Rh. Numa nova gestação de feto Rh+, o contato do sangue fetal com o da mãe gera a uma resposta imunológica secundária caracterizada por rápida e intensa produção de anticorpos anti-Rh, da classe IgG, transpondo a placenta e causando hemólise do sangue do segundo filho.
Quando a incompatibilidade é detectada com antecedência a mãe pode receber injeções de soro anti-Rh para evitar o desenvolvimento de anticorpos em relação ao feto.
Podem-se identificar sinais da eritroblastose já no feto pelo aumento do fígado, do baço e do coração e também pelo acúmulo de líquido no abdômen do feto. No recém-nascido os sintomas são anemia por causa da hemólise, icterícia, aumento de hemácias jovens circulantes (eritroblastos), insuficiência respiratória, acúmulo da bilirrubina no sistema nervoso podendo ocasionar retardo mental, surdez e paralisia cerebral. O tratamento é feito através da troca do sangue Rh+ por Rh- e fototerapia para a icterícia.

Sistema ABO
O sistema de grupos sanguíneos ABO é a maneira mais comum de classificar o sangue humano baseado nas propriedades das hemácias (glóbulos vermelhos), determinando a presença ou ausência dos antígenos A e B, que são carreados na superfície destas células. Existem 4 tipos de sangue neste sistema: A, B, AB e O.
O experimento que ao misturar células sanguíneas de tipos diferentes haviam fortes reações de aglutinação. As hemácias classificadas como “A” reagiam às do grupo “B” e vice-versa, enquanto que as do grupo “O” não apresentavam reação alguma a nenhum tipo. No ano seguinte, mais estudos revelaram a existência do grupo “AB”, que reage tanto ao A quanto ao B. Estas descobertas revolucionaram a medicina, possibilitando a pratica de transfusão de sangue sem que houvessem consequências de rejeição, que podem ser fatais.
Deste modo, uma pessoa com sangue do tipo A pode receber sangue dos tipos A e O e alguém do tipo B recebe dos tipos B e O. O tipo AB pode receber sangue que qualquer outro tipo sanguíneo, sendo chamado de receptor universal. Já pessoas com sangue do tipo O podem somente receber sangue O, uma vez que todos os outros tipos conduzem antígenos específicos. O tipo O é conhecido como o doador universal.
O sistema ABO se consolida no organismo durante o desenvolvimento embrionário, permanecendo inalterado durante toda a vida. O bebê adquire anticorpos de sua mãe de maneira passiva através da circulação sanguínea, passando a produzi-los somente depois de 3 meses de vida. Em casos raros, os anticorpos maternos podem atacar as hemácias do feto, similar ao que ocorre em reações imunológicas. Os quadros mais graves estão relacionados a mães do tipo O gravidas com fetos do tipo A ou B. Nesta situação os glóbulos vermelhos do bebê são atacados pelo sistema imune materno, podendo causar a eritroblastose fetal, ou a Doença Hemofílica do Recém-Nascido.

Vacinas
Ação profilática
Apresenta antígenos específicos que estimulam a produção de anticorpos; Ex: vacina contra influenza (gripe) contém fragmentos dos capsídeos virais.
1ª vacinação em massa: Londres, 1844/1845 contra a varíola;
Vacinia: varíola bovina; o contato com vírus da vacina produz anticorpos que em reação cruzada, neutralizam o virús da corrida humano;
Vírus são parasitas intracelulares obrigatórios e precisam ser cultivados em células vivas de embriões de gatilho; Vacinas antivirais podem conter componentes dos ovos, sendo recomendada com cautela para alérgicos a ovos;
*Há taxas de reações esperada: Febre amarela 1:100000
Reforço
Respostas secundárias rápidas que aumentam a produção de anticorpos de linfócitos B. Já relacionados e a produção de anticorpos circulantes;

Soro
Soro=Líquido
Soro – Para hidratação: solução fisiológica (0,9 % de NaCl)
Plasma Sanguíneo separado por centrifugação;
*Terapeutico: ação imediata;
Concentrado de anticorpos específicos; Ex – Soro antiofídico;

Venenos (doses subletais com reforço) > Cavalos (produzirá anticorpo) > Sangue (centrifugação separando células/soro-plasma) > Soro com anticorpos específicos;

Ex: Soro antiofídico contra toxinas tetânicas;
Ex2: Soro antirrábico;
Ex3: Soro contra peçonhas de animais;
Animais venenosos: não inoculam veneno – Ex: Sapo
Animais peçonhentos: inoculam veneno – Ex: Cobra;

Soros específicos contra venenos de:
Antiescorpiônico (T. Serrulatos amarelo)
Antiaracdônico
Antiapilico (Abelhas)
Antilonômico (Taturana)
Antiofídico (Cobras)

Antiofídico;
Soro polivalente > Grupos: antibotrópicos: jararacas
antilaquésico > surucucu (Lachesis)
anticreetálico > cascavel (crutalis)
antielapídico (corais)

Transplante;
A Ciclosporina é uma droga imunossupressora. A ciclosporina suprime as reações imunológicas que causam rejeição de órgãos transplantados, reduzindo a probabilidade de rejeição. Como resultado do uso da ciclosporina, as cirurgias bem-sucedidas de transplantes tornaram-se corriqueiras.
A ciclosporina é um imunomodulador específico com ação na inibição de linfócitos T.

MHC e HLA
O sucesso de qualquer transplante está na capacidade de controlar a resposta imune, permitindo a adaptação do transplante e evitando a sua rejeição. Os principais genes responsáveis pelo reconhecimento de antigénios externos, o complexo de histocompatibilidade maior (MHC), estão localizados no braço curto do cromossoma 6. Nos seres humanos, estes genes codificam várias proteínas da superfície da membrana celular. Estes aloantigénios são conhecidos como antigénios de leucócitos humanos (HLA – Human leukocyte antigens) e o seu elevado polimorfismo permite ao sistema imunitário reconhecer antigénios self e non-self. Os genes MHC podem ser divididos em duas classes:
Os MHC de classe I (HLA-A, HLA-B e HLA-C) encontram-se em praticamente todas as superfícies celulares. Esta classe de MHC reconhece antigénios proteicos externos, incluindo tecidos transplantados e são reconhecidos por linfócitos T com especificidade antigénica. Geralmente, as moléculas de classe I são reconhecidas por linfócitos T citotóxicos ou CD8+.

Por outro lado, os MHC de classe II (HLA-DR, HLA-DP e HLA-DQ) apenas se encontram em células que apresentam antigénios (APC – antigen-presenting cells) como os linfócitos B, macrófagos e células dendríticas. Pensa-se que os MHC de classe II são os que desempenham o papel predominante na resposta imunitária inicial a antigénios de tecidos transplantados. Ao entrarem em contacto com um antigénio non-self, os HLA de classe II activam os linfócitos TH (helper ou CD4+) que, por sua vez, sofrem uma expansão clonal através da produção de citoquinas reguladoras

Linfócitos T
O processo de reconhecimento de antígenos transplantados é conhecido como alorreconhecimento e poderá ocorrer por duas vias distintas. A via direta envolve receptores nos linfócitos T do hospedeiro que reconhecem antígenos intactos nas células do órgão transplantado. A via indirecta requer uma célula apresentadora de antígeno (APC) que processa o antígeno e o apresenta às células CD4+. A interação entre os linfócitos T e a APC é um processo complexo e ativa outras vias de sinalização celular. Porém, a apresentação do antígeno através do complexo de receptores de linfócitos T por si só não é suficiente para ativar os linfócitos T. Um segundo sinal, independente do antígeno, é necessário e poderá ser dado através de várias moléculas acessórias como a B7, moléculas de adesão intercelular (ICAMs) ou o ligando CD48.
Uma vez feito o reconhecimento, ocorre uma importante cascata de eventos ao nível celular. A cinase protéica C é uma enzima responsável pela fosforilação de várias proteínas, resultando na libertação de cálcio intracelular ionizado. Este cálcio intracelular vai ligar-se a uma proteína reguladora dependente de cálcio, a calmodulina, formando um complexo que irá activar outras fosfatases, em particular a calcineurina. Esta proteína desempenha um papel preponderante na activação da transcrição do gene da IL-2 e vai desfosforilar o factor nuclear de linfócitos T activas (NFAT- nuclear factor of activated T cells). O NFAT desfosforilado migra do citoplasma para o núcleo e adere a locais promotores, induzindo a produção de citoquinas. Estas citoquinas activam outros linfócitos T, resultando na destruição do órgão transplantado. Isto resume o processo de rejeição.
Após a sua estimulação, os linfócitos TH (CD4+) produzem uma citoquina importante, a interleucina–2 (IL-2), que funciona não só como sinalizador de outros linfócitos T helper e citotóxicos (CD8+), como também vai promover a expansão clonal de linfócitos T, conduzindo a resposta imune. Outras citoquinas como o interferão-g (gamma) e uma família de interleucinas também são produzidas.