Metabolismo de Lipídios e Colesterol

Metabolismo de Lipídios e Lipoproteínas

A HDL é uma proteína discoide semelhante a uma moeda com fosfolipídios. Seu principal constituinte é a apo A1. Essa é a forma de secreção da HDL tanto pelo fígado quanto pelo intestino. Quando secretada pelo fígado, pode possuir apoproteínas como B e E, sendo também depósito de apoproteína A.

Função da LCAT e Transporte de Colesterol

A LCAT (lecitina colesterol acil-transferase) é uma enzima que pega um ácido graxo da lecitina e transfere para o colesterol, esterificando-o e deixando fosfatidilcolina. Essa fosfatidilcolina é enviada para o sangue, sendo um detergente potente, mais potente inclusive que os sais biliares. A LCAT é ativada pelas apoproteínas A1 e A2. A partir da ativação dessa enzima, a HDL começa a transportar colesterol da membrana do endotélio (esterificado) e fosfolipídios.

Transporte Reverso do Colesterol

A HDL faz o transporte reverso do colesterol (na forma de éster de colesterol) que ocorre dos tecidos para o fígado. Ao captar colesterol, a HDL aumenta de tamanho e, ao passar pelo fígado, ela perde lipídios, voltando a ficar pequena. Obs.: HDL 2 são as formas grandes e HDL 3 as pequenas. Existe um receptor de HDL no fígado, o SRB1 (scavenger receptor class B type 1), que promove a internalização da HDL, que perderá todo o seu conteúdo de colesterol e lipídios, sendo em seguida liberada reciclada. A HDL pode também perder apenas parte dos lipídios no fígado pela ação das lipases hepáticas se não for reconhecida pelo receptor SRB1.

Comparativo: HDL vs VLDL e Quilomícrons

A HDL tem a função primordial de levar ao fígado o excesso de colesterol do endotélio. A grande diferença de HDL para VLDL e quilomícrons é que estes últimos possuem colesterol, fosfolipídios e TAG (triglicerídeos), já a HDL, quando sai do fígado ou do intestino, é apenas uma proteína associada com fosfolipídios (captando depois colesterol e TAG também).

Dislipidemias e Fatores Genéticos

As HDL nascentes são aquelas que apresentam apenas apo A1 e fosfolipídios. Estas auxiliam a LCAT a esterificar o colesterol que será em seguida transportado. Dislipidemias podem ser causadas por mutações nas proteínas envolvidas no metabolismo dos lipídios ou nas proteínas reguladoras. Existe uma enzima que reduz o tempo da HDL na circulação, e existem pesquisas clínicas com o objetivo de inibir essa enzima, aumentando a sobrevida da HDL.

Um problema genético na apo E pode fazer com que os quilomícrons deixem de ser reconhecidos no fígado, com acúmulo de resíduos de quilomícrons, IDL e VLDL na circulação. As mutações mais frequentes que causam dislipidemias são na apo E e na apo A5. As mutações podem ocorrer em uma única proteína do metabolismo lipídico. Também são observadas associações entre mutações (em duas ou mais proteínas) que agravam o quadro de dislipidemia.

Níveis de Colesterol e Risco Cardiovascular

Níveis normais de colesterol plasmático: abaixo de 200 mg/dL. Recomenda-se atualmente abaixo de 180 mg/dL. Mais importante que baixar o colesterol LDL é manter adequada a quantidade de HDL. Quanto menor a relação de HDL para LDL e colesterol total, maior o risco de doenças cardiovasculares. Isso se dá pela capacidade da HDL de retirar colesterol do endotélio, protegendo contra a formação da placa de ateroma. No homem, há maior proporção de LDL que IDL no plasma, assim o LDL fica mais tempo circulante. Isso é decorrente provavelmente pela conformação da apo E, sendo a da IDL mais facilmente reconhecida, o que facilita sua captação no fígado.

Outras Apoproteínas e Fatores Protetores

Vitaminas antioxidantes, como A, E e C, são importantes para impedir a oxidação dos lipídios das lipoproteínas. Ácidos graxos poli-insaturados também conferem proteção contra a oxidação da LDL. Estudos sobre doenças cardiovasculares indicam que quanto mais HDL presente na circulação, menor o risco de infarto. A apo B100 está presente na LDL e a apo A1 na HDL, e estas podem ser dosadas. A apo A5 ativa a lipoproteína lipase e inibe a síntese de LDL no fígado. A apo CIII inibe a lipoproteína lipase.

Um erro na proteína B48 geralmente não causa nenhum problema que impeça a formação do quilomícron. Além disso, não afeta a captação hepática porque esta é dependente da apo E.

Distúrbios Lipídicos em Diabéticos

Pacientes diabéticos apresentam frequentemente distúrbios lipídicos. A grande quantidade de glicose circulante favorece a formação de triglicerídeos e, consequentemente, de VLDL, levando a um aumento de LDL em seguida.

Metabolismo do Colesterol

Todo o organismo é capaz de sintetizar colesterol, porém somente o fígado é capaz de exportar para os tecidos o colesterol sintetizado na forma de VLDL. O fígado é responsável por 20-25% do colesterol que está nos tecidos e por praticamente todo o colesterol que está na circulação.

As gônadas, as glândulas suprarrenais e o intestino também sintetizam colesterol. A síntese do colesterol é bastante regulada no organismo.

Síntese de Colesterol

O colesterol é proveniente da acetil-CoA. Três moléculas de acetil-CoA formam uma unidade de isopreno. Três unidades de isopreno formam o farnesil difosfato; 2 destes formam o esqualeno. No total, 18 unidades de acetil-CoA formam 6 unidades de isopreno e o esqualeno. Reações adicionais (algumas espontâneas e outras enzimáticas) levarão à molécula do colesterol. Possui uma porção polar e outra apolar.

A síntese de colesterol começa com a acetil coenzima A que vira hidroximetil glutaril – coA (HMG-CoA), que, por ação de uma redutase (HMG-CoA redutase), forma o mevalonato. Ocorrem uma série de reações que resultam na produção do colesterol. É importante saber que a enzima reguladora desse processo é a HMG-CoA redutase. O colesterol, quando em altas concentrações, é capaz de inibir a expressão desta enzima. Altas concentrações de mevalonato também inibem a enzima.

A produção do colesterol é circadiana, depende do momento do dia. A síntese é aumentada à noite, apresentando seu máximo entre meia-noite e 2h da manhã. Tanto dentro do fígado quanto na circulação, os níveis de colesterol são mantidos controlados e praticamente estáveis às custas dos receptores de LDL. Quando há muita síntese, o organismo diminui os receptores.

Degradação do Colesterol e Sais Biliares

A enzima que inicia a degradação do colesterol é a 7-alfa-hidroxilase. Essa enzima é controlada pela concentração intracelular de colesterol nos hepatócitos. Em presença de muito colesterol, esta enzima é ativada. Deficiências de vitamina C podem afetar o colesterol plasmático (a enzima 7-alfa-hidroxigenase requer vitamina C).

A 7-alfa-hidroxilase gera diversos compostos que são associados à glicina ou à taurina, recebendo os nomes de ácido glicocólico, taurocólico, glicochenodeoxicólico e tauro-chenodeoxicólico. Esses ácidos têm propriedades detergentes e formam os sais biliares.

Os sais biliares são excretados na bile, chegando ao intestino, onde cerca de 98% podem ser reabsorvidos no íleo. Uma das etapas onde a concentração de colesterol poderia ser reduzida é a reabsorção, sendo necessários estudos farmacológicos para o desenvolvimento de drogas que atuem nesse processo. O consumo de resinas e fibras reduzem a reabsorção de bile.

A 7-alfa-hidroxilase é a enzima limitante da velocidade da síntese de sais biliares.

Controle Farmacológico do Colesterol

O controle farmacológico do colesterol pode ser feito pelas estatinas, que são inibidoras da HMG-CoA redutase. Alguns exemplos de estatinas são: fluvastatina, lovastatina, pravastatina, sinvastatina, etc. Os principais efeitos das estatinas são a redução de LDL pelo aumento da expressão do receptor hepático (até 50%) e a redução de triglicerídeos. Os efeitos colaterais podem ser a redução excessiva do colesterol (potencialmente letal), deterioração dos músculos e dos rins.

Resinas orais absorventes são artificiais e funcionam de modo semelhante às fibras. Reduzem a reabsorção de sais biliares, o que obriga o fígado a sintetizar mais sais biliares. As resinas mais utilizadas são colestiramina e colestipol.

Os fibratos ativam o fator de transcrição de receptores hormonais no fígado e na gordura marrom. Eles aumentam a lipase lipoproteica e diminuem a expressão de apo CIII (inibidor da lipase). Com isso, há aumento da lipólise, formando IDL e LDL mais rápido, o que também acelera a retirada destas do sangue. Os fibratos não têm nada a ver com fibras. Também aumentam a expressão das apo AI e AII e a síntese de HDL. O principal efeito é a redução dos triglicerídeos plasmáticos. Os fibratos mais comuns são clorofibrato e gemfibrozil. Não devem ser utilizados junto com estatinas.

A niacina, quando em doses farmacológicas, diminui a atividade da lipase hormônio sensível dos adipócitos, inibe a formação de triglicerídeos e VLDL. Reduz a retirada de apo A, mantendo a HDL circulante por mais tempo. Reduz triglicerídeos. Pode causar enjoos, hepatotoxicidade e manifestações cutâneas como efeitos colaterais.

Existe também o ezetimibe, um medicamento inibidor da absorção do colesterol pelos enterócitos. Não apresenta efeitos colaterais significativos.

Dieta e Colesterol

Ácidos graxos essenciais (ômega 3 e 6) influenciam a agregação plaquetária pela formação de tromboxanos A1 ou A3. Alimentos ricos em ômega 3: salmão, sardinha, camarão, etc. O ômega-3 reduz triglicerídeos.

Para baixar colesterol LDL, a melhor opção são as estatinas. Para aumentar HDL, a niacina é quem tem melhor resultado. Fibratos são os melhores na redução dos trigliceríceros. Gorduras saturadas aumentam LDL. Gorduras hidrogenadas (gordura trans) aumentam LDL e reduzem HDL. Essas gorduras trans aumentam a síntese de LDL, aumentando a probabilidade de transporte exagerado de colesterol. As gorduras monoinsaturadas são as melhores para ingestão.

Manteiga e azeite não devem ser levados ao fogo, pois possuem ponto de fumaça baixo. O ponto de fumaça é a temperatura onde as gorduras começam a queimar. Óleo de soja apresenta ponto de fumaça mais alto, sendo mais indicado para fritura.

Fígado Gordo (Esteatose Hepática)

Fígado gordo é o acúmulo de triglicerídeos dentro dos hepatócitos. Não é acúmulo de adipócitos entre os hepatócitos. As possíveis causas são:

• O aumento continuado de ácidos graxos livres no plasma, que ocorre quando há ingestão excessiva de lipídios; jejum prolongado que promove liberação de adrenalina e glucagon, ativando a lipase hormônio sensível do tecido adiposo, liberando triglicerídeos que se ligam à albumina e chegam ao fígado; diabetes; consumo de café várias vezes por dia que afeta a inativação da lipase hormônio sensível.
• Deficiência na produção de lipoproteínas, o que não permite que os lipídios saiam do fígado.
• Venenos e medicamentos que impedem a captação de gorduras pelo fígado.

Metabolismo do Álcool

O álcool origina acetaldeído pela ação da álcool desidrogenase. Em seguida, este é convertido a ácido acético pela aldeído desidrogenase. O ácido acético é posteriormente convertido a acetil-CoA. Uma via de metabolização do álcool é pelo citocromo P450. O acúmulo de NADH na reação do metabolismo alcoólico favorece a conversão de piruvato a lactato, interrompendo o ciclo do ácido cítrico pela falta de piruvato. O acetil-CoA acumulado passa a ser utilizado para a síntese de ácidos graxos no fígado.