Princípios de Farmacocinética e Desenvolvimento de Fármacos

Análise de Questões: Química Medicinal e Farmacocinética

1ª Questão: Lipossolubilidade e Absorção de Fármacos

As duas exceções estão corretas. A adição de um grupo metil na estrutura B1a (conforme a exceção II) tende a tornar a molécula mais lipossolúvel, pois o metil é um grupo apolar e hidrofóbico. Portanto, a exceção I, que compara B1a com B1b, está correta, indicando que B1a será melhor absorvida pelas membranas biológicas.

• Substâncias mais lipossolúveis atravessam melhor as membranas biológicas.
• A presença de grupos apolares aumenta a lipossolubilidade.
• A hidroxila é um grupo polar e torna a substância mais hidrossolúvel.
• O Coeficiente de Partição (CAM): quanto maior, mais lipossolúvel, resultando em maior absorção.

2ª Questão: Fases do Desenvolvimento Pré-clínico e Clínico

As imagens V, VI e VII representam a Fase Pré-clínica, que envolve métodos científicos aplicáveis, incluindo testes in vitro e in vivo (em animais), focados na segurança e eficácia inicial.

As fases do desenvolvimento de fármacos são:

• Fase Pré-clínica: Testes in vitro e em animais (segurança e eficácia).
• Fase I: Testes em um grupo pequeno de voluntários saudáveis para avaliar a segurança.
• Fase II: Testes em pacientes acometidos pela doença para avaliar a eficácia e determinar a dose ideal.
• Fase III: Testes amplos em pacientes, comparando o novo tratamento com terapias já existentes, gerando dados para o registro.
• Fase IV (Pós-comercialização): Monitoramento contínuo após a liberação do fármaco para o mercado.

3ª Questão: Solubilidade e Estrutura Química

O composto 1.2 é mais hidrossolúvel e, consequentemente, possui menor afinidade lipídica. Isso ocorre porque ele possui átomos F e E em sua estrutura que podem formar ligações de hidrogênio, facilitando a dissolução em água.

Essa maior hidrossolubilidade implica um menor Coeficiente de Partição (CAM) e, portanto, menor lipossolubilidade. Em contraste:

• Compostos com menos grupos polares são mais lipofílicos.
• Possuem maior CAM.
• Atravessam mais facilmente as membranas lipídicas.
• Têm maior afinidade por receptores lipofílicos.

O CAM (Coeficiente de Partição) indica o grau de lipossolubilidade de uma substância.

4ª Questão: Cálculo de Absorção Baseado no pKa

A absorção de um fármaco é determinada pela sua ionização em diferentes pHs, conforme a equação de Henderson-Hasselbalch (para ácidos fracos: $pKa = pH + \log([NI]/[I])$).

Cálculo no Estômago (pH 1,5)

pKa = pH + log [NI]/[I]
3,5 = 1,5 + log [NI]/[I]
2,0 = log [NI]/[I]
10² = [NI]/[I] = 100/1

No estômago, a forma Não Ionizada (NI) predomina 100 vezes sobre a forma Ionizada (I).

Cálculo no Intestino Delgado (pH 5,5)

pKa = pH + log [NI]/[I]
3,5 = 5,5 + log [NI]/[I]
-2,0 = log [NI]/[I]
10⁻² = [NI]/[I] = 1/100

No intestino delgado, a forma Ionizada (I) predomina 100 vezes sobre a forma Não Ionizada (NI).

Resposta: O fármaco (ácido fraco, pKa 3,5) é 100 vezes mais absorvido no estômago (na sua forma não ionizada) do que no intestino delgado (onde está predominantemente na forma ionizada).

5ª Questão: Efeito da Hidroxila na Absorção (Cloroquina vs. Hidroxicloroquina)

A principal diferença entre a cloroquina e a hidroxicloroquina é a adição de um grupo hidroxila nesta última. A hidroxila aumenta a polaridade da molécula, tornando-a mais hidrossolúvel.

A hidroxicloroquina pode apresentar uma absorção ligeiramente menor em comparação com a cloroquina, devido à sua maior polaridade. No entanto, sua distribuição tecidual é mais ampla.

Tópicos Adicionais de Farmacologia

Comparação de Barbitúricos (Lipossolubilidade e Ação)

• Pentobarbital: Ação intermediária, início mais lento e duração mais prolongada. Possui menor lipossolubilidade.
• Tiopental: Ação ultrarrápida e curta. Possui alta lipossolubilidade, o que permite a entrada rápida no Sistema Nervoso Central (SNC) e subsequente redistribuição rápida para outros tecidos, reduzindo sua duração de ação.

Tipos de Interações Moleculares

• Interação Íon-Dipolo: Interação entre uma carga elétrica (íon) e uma molécula polar (dipolo).
• Interação Íon-Íon: Interação entre duas cargas opostas. É a mais forte e comum entre grupos com cargas complementares.

Etapas do Desenvolvimento de Fármacos

1. Descoberta: Identificação de alvos biológicos e compostos promissores.
2. Otimização: Ajustes estruturais para melhorar a eficácia e segurança.
3. Estudos Pré-clínicos: Testes in vitro (células) e in vivo (animais) para avaliar toxicidade e farmacocinética.
4. Ensaios Clínicos: Fases I (segurança), II (eficácia inicial) e III (eficácia em larga escala).
5. Registro e Aprovação: Envio às agências reguladoras (ex: ANVISA, FDA).
6. Pós-comercialização: Monitoramento contínuo (Fase IV).

Absorção do AAS (Ácido Acetilsalicílico) e Partição por pH

O AAS (pKa = 3,5) é um ácido fraco. De acordo com a equação de Henderson-Hasselbalch, a absorção é favorecida onde o fármaco se encontra na sua forma não ionizada (lipossolúvel).

• No Estômago (pH 1,5): O ambiente ácido favorece a forma não ionizada do AAS, resultando em melhor absorção.
• No Intestino (pH 6,5): O ambiente menos ácido (mais básico) favorece a ionização do AAS, resultando em absorção reduzida.

Conclusão: A absorção do AAS é predominantemente favorecida no estômago devido à forma lipossolúvel predominante. O fármaco, sendo um ácido, em um ambiente ácido (estômago), estará em maior quantidade na sua forma não ionizada, sendo mais apolar e lipossolúvel, o que facilita a absorção e o acesso ao receptor.

Potência de Anestésicos Inalatórios (MAC)

• MAC (Concentração Alveolar Mínima): Quanto menor o MAC, maior a potência do anestésico.
• Coeficiente Óleo/Gás: Quanto maior este coeficiente, maior a lipossolubilidade e, consequentemente, maior a potência do anestésico.

Exemplo: O Halotano (MAC 0,007; Coeficiente 224) é considerado um anestésico altamente potente.