Receptores, Neurotransmissores e Farmacologia do Sistema Nervoso

Tipos de Receptores Celulares

Receptor Tipo 1: Canais Iônicos (Ionotrópicos)

• Receptores ligados a canais iônicos
• Presença de um sítio de ligação para ligantes
• Receptores ionotrópicos
• Resposta rápida (milissegundos)
• Ex.: Receptor Nicotínico da acetilcolina, do GABA, do Glutamato

Receptor Tipo 2: Acoplados à Proteína G (Metabotrópicos)

• Receptores acoplados à proteína G
• Receptores metabotrópicos
• São acoplados a sistemas efetores intracelulares através de uma proteína G
• Local de ação para muitas substâncias de ação lenta (hormônios e transmissores lentos)
• Ação em segundos
• Ex.: Receptor muscarínico da acetilcolina, Receptores adrenérgicos

Receptor Tipo 3: Ligados a Enzimas

• Domínio intracelular com proteína quinase (tirosina quinase)
• Efeito em horas
• Ex.: Receptor de insulina, de citocinas, de fatores de crescimento, do TNF.

Receptor Tipo 4: Regulação da Transcrição Gênica (Nucleares)

• Receptores que regulam a transcrição gênica
• Receptores nucleares
• Ações lentas (horas ou dias)
• Ex.: Receptor de hormônios esteroides, de hormônios tireoidianos, da vitamina D, para ácido retinoico.

Neurotransmissão: Conceitos Fundamentais

Os neurotransmissores são substâncias endógenas liberadas pelas terminações nervosas, que agem nos receptores presentes na membrana das células pós-sinápticas.

Após a liberação, o neurotransmissor se difunde através da fenda sináptica para interagir com receptores específicos nos dendritos e no corpo celular do neurônio pós-ganglionar ou nas células do órgão efetor para transmitir sua mensagem.

Acetilcolina (ACh): Síntese, Liberação e Inativação

A ACh é sintetizada nos terminais nervosos colinérgicos pela acetilação da colina, um processo catalisado pela enzima colina acetiltransferase.

A acetil coenzima A é proveniente da mitocôndria e serve como doador do grupo acetil, enquanto a colina é fornecida tanto por transportadores de alta afinidade após a hidrólise da ACh quanto pela hidrólise de fosfolipídios no neurônio.

Após a síntese, a ACh é armazenada em vesículas nos terminais nervosos colinérgicos, onde é liberada durante a despolarização para interagir com seus receptores. A ação da ACh é finalizada pela enzima acetilcolinesterase (AChE), que rapidamente hidrolisa a ACh em ácido acético e colina. O ácido acético difunde-se da fenda sináptica, enquanto a maior parte da colina é novamente captada pelo terminal nervoso através do transportador de captação de colina de alta afinidade. Uma vez no interior do terminal nervoso, a colina pode ser reutilizada para a síntese de ACh.

Norepinefrina e Epinefrina: Síntese e Intermediários

A NE é sintetizada em terminais nervosos adrenérgicos por uma série de reações enzimáticas que se iniciam com o precursor tirosina.

A catecolamina neurotransmissora dopamina (DA) serve como intermediário nesta via.

Receptores Colinérgicos Específicos

Receptores Nicotínicos: Estrutura e Função

Os receptores nicotínicos são canais iônicos dependentes de ligantes que, assim como outros membros do grupo dos canais iônicos, são compostos por cinco subunidades proteicas dispostas simetricamente, como as aduelas em torno de um barril. Cada subunidade contém quatro regiões que abrangem a membrana e são constituídas por cerca de 20 aminoácidos. A região II, que se situa próximo ao lúmen do poro, forma o revestimento do poro iônico.

A ligação da acetilcolina aos terminais amina de cada uma das subunidades alfa resulta em uma rotação de 15° em todas as hélices da subunidade M2. A porção citoplasmática do receptor nicotínico de acetilcolina possui sítios carregados negativamente para determinar o cátion específico do receptor em questão e pode efetivamente remover a cobertura de hidratação formada por íons em soluções aquosas. Na região intermediária do receptor, ou seja, na porção do lúmen do poro, os resíduos de valina e leucina (Val 255 e Leu 251) definem uma região hidrofóbica por onde o íon desidratado pode passar.

Os receptores nicotínicos se encontram principalmente nas bordas das pregas da junção neuromuscular e nos gânglios pós-sinápticos do sistema parassimpático, ativando-se quando a acetilcolina é liberada nas sinapses. A difusão de Na⁺ e K⁺ através do receptor causa despolarização, o que leva à abertura dos canais de sódio regulados por voltagem, permitindo o início do potencial de ação e, por último, a contração muscular.

Receptores Muscarínicos: Acoplamento à Proteína G

Os receptores muscarínicos de acetilcolina fazem parte da superfamília de receptores acoplados à proteína G e ativam os canais iônicos por meio de uma cascata de reações químicas, mediadas por um segundo mensageiro.

Encontramos os receptores muscarínicos em todas as células-alvo do sistema nervoso parassimpático, assim como nas células-alvo nos neurônios pós-ganglionares simpáticos que são colinérgicos. Já os nicotínicos são encontrados nas sinapses entre os neurônios pré e pós-ganglionares.

Dentro do grupo dos receptores muscarínicos, pelo menos dois grupos podem ser formados: M1 e M2, sendo que alguns autores ainda citam um possível M3. Como já era de se esperar, algumas drogas atuam quase que exclusivamente em apenas um dos dois receptores. A pirenzepina, por exemplo, ativa quase que exclusivamente os receptores M1, não apresentando efeitos sobre M2.

Doenças e Tratamentos Relacionados

Glaucoma: Neuropatia Óptica Característica

É a designação genérica de um grupo de doenças que atingem o nervo óptico e envolvem a perda de células ganglionares da retina em um padrão característico de neuropatia óptica.

Miastenia Gravis: Fraqueza Muscular Neuromuscular

É uma doença neuromuscular que causa fraqueza e fadiga anormalmente rápida dos músculos voluntários. A fraqueza é causada por um defeito na transmissão dos impulsos dos nervos para os músculos. A doença raramente é fatal, mas pode ameaçar a vida quando atinge os músculos da deglutição e da respiração.

Tratamento do Alzheimer: Inibidores da Acetilcolinesterase

Os inibidores da acetilcolinesterase atuam inibindo a enzima responsável pela degradação da acetilcolina, que é produzida e liberada por algumas áreas do cérebro. A deficiência de acetilcolina é considerada um dos principais fatores da doença de Alzheimer, mas não é o único evento bioquímico/fisiopatológico que ocorre.

Anticolinérgicos: Mecanismos de Ação e Aplicações

Podem ser substâncias extraídas de plantas ou ser produzidas sinteticamente. Sua característica é inibir a ação da acetilcolina.

Os antinicotinicos antagonizam a ação da acetilcolina nos receptores nicotínicos. Os anticolinérgicos indiretos agem interferindo na síntese, armazenagem e liberação da acetilcolina, a exemplo da toxina botulínica.

A nicotina e seus antagonistas diferem dos antimuscarínicos porque a ação parassimpaticolítica destes é devida à sua atuação nas sinapses neuroefetoras do parassimpático, enquanto a classe das drogas nicotínicas (similares ou derivadas das extraídas da Nicotiana tabacum) age na sinapse ganglionar, inibindo a ação da acetilcolina. Por essa característica, são estudados separadamente e denominados ganglioplégicos ou bloqueadores ganglionares, muito úteis no processo da anestesia cirúrgica. Os anticolinérgicos indiretos agem interferindo na síntese, armazenagem e liberação da acetilcolina, a exemplo da toxina botulínica. Curare: Possui intensa e letal ação paralisante.