Tolerância Imunológica e Autoimunidade

TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA

• Tolerância imunológica é a falta de resposta aos antígenos (Ag) que são induzidos pela exposição dos linfócitos a estes Ag.
• Linfócitos podem ser ativados, levando a uma resposta imune; os Ag que provocam tal resposta são ditos como sendo imunogênicos.
• Linfócitos podem ser funcionalmente inativados ou eliminados, resultando em tolerância; os Ag que induzem tolerância são ditos como sendo tolerogênicos.
• Linfócitos Ag-específicos podem não reagir de qualquer maneira; fenômeno chamado de ignorância, implicando que os linfócitos simplesmente ignoram a presença do Ag.
• Os micro-organismos (m.o.) são imunogênicos, e os Ag próprios são tolerogênicos ou ignorados.
• A escolha entre a ativação dos linfócitos, tolerância e ignorância é determinada pela natureza dos linfócitos Ag-específicos e pela natureza dos Ag e como eles são apresentados ao sistema imune.
• Ag próprios normalmente induzem tolerância.
• A tolerância central é um mecanismo de tolerância somente aos Ag próprios que estão presentes nos órgãos linfoides geradores, a medula óssea e o timo.
• A tolerância aos Ag próprios que não estão presentes nestes órgãos deve ser induzida e mantida pelos mecanismos periféricos.
• Autoimunidade é definida como uma resposta imune contra os Ag próprios (autólogos).
• Os principais fatores no desenvolvimento da autoimunidade são a herança de genes suscetíveis, que podem contribuir para a quebra da autotolerância e estímulos do meio, como as infecções, que podem ativar os linfócitos autorreativos.
• A autoimunidade pode resultar na produção de anticorpos (Ac) contra Ag próprios ou na ativação de células T reativas aos Ag próprios.
• Células T auxiliares CD4+ controlam virtualmente todas as respostas imunes aos Ag proteicos. Se os linfócitos T (LT) auxiliares não são responsivos aos Ag proteicos próprios, isto pode ser suficiente para prevenir tanto a resposta imune mediada por células quanto a humoral a estes Ag.
• A falha da tolerância das células T auxiliares pode resultar em autoimunidade manifestada pela agressão mediada pelas células T contra os Ag próprios ou pela produção de auto-Ac contra proteínas próprias.
• Se as células T imaturas no timo reconhecem com avidez Ag próprios presentes no timo, os linfócitos morrem por apoptose. Os linfócitos que se desenvolvem no timo consistem em células com receptores capazes de reconhecer muitos Ag, tanto próprios como estranhos. Se um LT imaturo interage fortemente com um Ag próprio, apresentado como um peptídeo ligado a uma molécula do MHC, este linfócito recebe sinais que estimulam a apoptose, e as células morrem antes de poderem completar o processo de maturação. Este processo é chamado de seleção negativa, e este é o principal mecanismo de tolerância central.
• A tolerância periférica dos LT é induzida quando as células T maduras reconhecem os Ag próprios nos tecidos (Tec) periféricos, levando à inativação funcional (anergia) ou morte, ou quando os linfócitos autorreativos são suprimidos pelas células T reguladoras.
• A tolerância periférica é claramente importante para prevenir resposta das células T aos Ag próprios que estão presentes principalmente nos tec periféricos e não no timo.
• A tolerância periférica pode promover também mecanismo de controle para prevenir a autoimunidade em situações nas quais a tolerância central é incompleta.
• A anergia é a inativação funcional dos LT que ocorre quando essas células reconhecem Ag sem níveis adequados de coestimuladores (segundos sinais) que são necessários para a ativação total das células T.
• Os LT virgens precisam de no mínimo 2 sinais para a sua proliferação e diferenciação em células efetoras. O sinal 1 é sempre o Ag, e o sinal 2 é promovido pelos coestimuladores que são expressos nas células apresentadoras de antígeno (APCs) em resposta aos m.o.
• O sinal 1 sem o sinal 2 adequado pode induzir anergia às células T de longa duração.
• A ativação repetida dos LT maduros pelos Ag próprios ou o conhecimento dos Ag próprios sem o sinal 2, estimulam vias de apoptose que resultam na eliminação (deleção) dos LT autorreativos. Esse processo é chamado de morte celular induzida pela ativação.
• Em células T CD4+, a ativação repetitiva leva à coexpressão de um receptor de morte chamado Fas (CD95) e o seu ligante, Fas ligante (FasL).
• O segundo mecanismo de morte celular induzido por ativação postulado é que o reconhecimento do Ag induz a produção de proteínas pró-apoptóticas nas células T.
• Alguns linfócitos autorreativos, ao se encontrar com Ag próprios, podem se desenvolver em células regulatórias cuja função é prevenir ou suprimir a ativação de outros linfócitos autorreativos potencialmente perigosos.
• Células T reguladoras podem se desenvolver no timo ou nos órgãos linfoides periféricos.
• Quando um linfócito B (LB) imaturo interage fortemente com o Ag próprio na medula óssea, as células B tanto podem ser destruídas (seleção negativa) quanto podem alterar a especificidade do seu receptor - tolerância central dos LB.
• LB maduro que encontram Ag próprios em altas concentrações nos tec linfoides periféricos, entram em anergia e não podem responder novamente àquele Ag próprio - tolerância periférica dos LB.
• Indivíduos normais são tolerantes aos seus Ag (Ag próprios) porque os linfócitos que reconhecem Ag próprios são destruídos ou inativados, ou mudam a sua superfície.