Via das Pentoses-Fosfato e Ciclo do Ácido Cítrico: Funções e Regulação

VIA DAS PENTOSES-FOSFATO (VPF)

A Via das Pentoses-Fosfato (VPF) é uma via metabólica alternativa crucial para a célula, especialmente quando comparada ao destino catabólico principal da glicose 6-fosfato (G6P) nos tecidos animais, que é a degradação glicolítica até piruvato, seguida pela oxidação no Ciclo do Ácido Cítrico para produção de ATP.

A VPF, também conhecida como desvio hexose-monofosfato ou via oxidativa do fosfogliconato, é uma via metabólica alternativa à glicólise para a oxidação da glicose que não requer e não produz ATP. Ela faz a glicose 6-fosfato formar produtos especializados necessários para a célula.

Produtos Essenciais da Via das Pentoses-Fosfato

1. Ribose 5-fosfato

   • Pentose que compõe os ácidos nucleicos e coenzimas.
   • Utilizada na formação de intermediários da glicólise.

2. Nicotinamida Adenina Dinucleotídeo Fosfato (NADPH)

   • Coenzima essencial para processos de sínteses redutoras (anabolismo).
   • Atua na reação contra compostos oxidantes (defesa antioxidante).

A energia derivada da oxidação da glicose é armazenada na forma de poder redutor (NADPH) e não para a síntese de ATP.

Etapas da Via das Pentoses-Fosfato

A VPF ocorre no citosol em duas etapas:

1. Etapa Oxidativa

   Nesta etapa, a glicose-6-fosfato é convertida à ribose-5-fosfato, acompanhada pela formação de duas moléculas de NADPH. Esta reação é a etapa limitante da via e controla a velocidade de produção de NADPH.

   Equação final (para tecidos que param neste ponto):

   Glicose-6-fosfato + 2NADP⁺ + H₂O → Ribose-5-fosfato + CO₂ + 2NADPH + 2H⁺

   O resultado líquido é a produção de NADPH para as reações de redução biossintética e a produção de Ribose 5-fosfato como precursor para a síntese de nucleotídios.

2. Etapa Não-Oxidativa

   Esta etapa envolve a isomerização e condensação de várias moléculas diferentes de açúcar. Três intermediários do processo são utilizados em outras vias: a Ribose-5-fosfato, a Frutose-6-fosfato e o Gliceraldeído-3-fosfato.

   Para tecidos que requerem primariamente mais NADPH do que Ribose 5-fosfato, as pentoses fosfato produzidas na fase oxidativa são recicladas em Glicose 6-fosfato. A fase não-oxidativa recicla as pentoses fosfato em Glicose 6-fosfato.

   As reações da parte não-oxidativa são reversíveis e podem converter hexoses fosfato em pentoses fosfato, reação crucial na fixação de CO₂ pelos vegetais durante a fotossíntese.

Importância Celular e Tecidual

• Células em divisão rápida (pele, medula óssea e da mucosa intestinal) usam pentoses para sintetizar RNA, DNA e coenzimas como ATP, NADH, FADH₂ e Coenzima A.
• Tecidos de síntese intensa (fígado, tecido adiposo, glândulas mamárias durante a lactação, glândula adrenal, gônadas) utilizam o NADPH nas reduções biossintéticas (síntese de ácidos graxos, colesterol e hormônios esteroides) ou na defesa contra radicais livres.

Conexão com a Glicólise

A VPF pode ser concebida como um desvio para a produção de Frutose-6-fosfato a partir da Glicose 6-fosfato. Tanto a Glicose 6-fosfato quanto o Gliceraldeído 3-fosfato produzidos pela VPF podem ser metabolizados a piruvato e, finalmente, oxidados no sistema enzimático mitocondrial. Todas as enzimas na VPF estão localizadas no citosol.

Deficiência de Glicose-6-Fosfato Desidrogenase (G6PD)

A deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD) nos eritrócitos provoca anemia. Em indivíduos com deficiência da enzima G6PD, a produção de NADPH fica diminuída, e com isso, a destoxificação do H₂O₂ é inibida. Isso resulta em dano celular: ocorre oxidação do DNA e de proteínas e peroxidação de lipídios, levando à lise celular.

A maioria das pessoas com deficiência da G6PD é assintomática. A manifestação ocorre apenas com a combinação da deficiência enzimática com certos fatores ambientais. A deficiência causa problemas sérios quando a pressão oxidativa provocada por drogas, herbicidas ou divicina chega a níveis insuportáveis.

CICLO DO ÁCIDO CÍTRICO (CICLO DE KREBS)

O Ciclo do Ácido Cítrico (CAC), também conhecido como Ciclo dos Ácidos Tricarboxílicos ou Ciclo de Krebs, é o estágio final da oxidação dos combustíveis metabólicos. É considerado uma via anfibólica (com funções catabólicas e anabólicas) em organismos aeróbicos.

Visão Geral e Produtos

Os átomos de carbono entram no ciclo na forma de grupos acetila, derivados de carboidratos, ácidos graxos e aminoácidos. O grupo acetila, ligado à Coenzima A (Acetil-CoA), é oxidado em oito reações mitocondriais para formar duas moléculas de CO₂.

A energia livre liberada é conservada na forma de:

• 3 moléculas de NADH
• 1 molécula de FADH₂
• 1 composto de alta energia (GTP ou ATP)

O NADH e o FADH₂ são subsequentemente oxidados, e os elétrons (e⁻) são conduzidos pela cadeia mitocondrial transportadora de elétrons, com a liberação de energia conservada na forma de ATP, sintetizado a partir de ADP e Pi por meio da Fosforilação Oxidativa.

A cada volta do ciclo, entra 1 molécula de Acetil-CoA (2 carbonos) e saem 2 moléculas de CO₂. Uma molécula de Oxaloacetato é empregada na forma de Citrato, sendo regenerada no final do ciclo.

Rendimento Energético

• Para cada NADH que transfere seus elétrons para a cadeia mitocondrial, aproximadamente 2,5 ATP são produzidos.
• Para cada FADH₂ que transfere seus elétrons, 1,5 ATP são produzidos.
• A completa oxidação do grupo acetila da Acetil-CoA no CAC produz 10 ATP.
• A oxidação completa de 1 molécula de glicose que passa pelo CAC (incluindo glicólise e conversão de piruvato) vai produzir 32 ATP.

Conversão de Piruvato em Acetil-CoA

Sob condições aeróbicas, o piruvato presente na matriz mitocondrial é convertido em CO₂ e um fragmento de 2 carbonos (Acetil-CoA) em uma reação de descarboxilação oxidativa. A reação é catalisada pelo Complexo da Piruvato-Desidrogenase, que é composto pela Piruvato-Desidrogenase (E1), a Diidrolipoil-Transacetilase (E2) e a Diidrolipoil-Desidrogenase (E3), associadas de modo não-covalente, e cinco coenzimas diferentes. O complexo está localizado exclusivamente na mitocôndria das células eucarióticas.

Devido à grande energia livre padrão negativa dessa reação sob condições fisiológicas, o processo é irreversível, o que impede a reação inversa de formação do piruvato a partir do Acetil-CoA.

Destinos Metabólicos do Acetil-CoA

Os principais destinos metabólicos do Acetil-CoA produzido na mitocôndria incluem:

• Completa oxidação do grupo acetila no Ciclo do Ácido Cítrico para a geração de energia.
• Conversão do excesso de Acetil-CoA em corpos cetônicos (acetoacetato, β-hidroxibutirato e acetona) no fígado.
• Transferência de unidades acetila para o citosol, com a subsequente biossíntese de moléculas complexas, como os esteróis e ácidos graxos de cadeia longa.

Regulação do Ciclo do Ácido Cítrico

O CAC possui vários níveis de controle para que as necessidades energéticas e biossintéticas das células sejam constantemente atingidas. A velocidade de operação do ciclo é determinada pela disponibilidade de substratos (Acetil-CoA, NAD⁺, FAD e ADP) e pela demanda por precursores biossintéticos.

O suprimento de grupos acetil derivados do piruvato (carboidratos) ou de ácidos graxos (lipídeos) é fundamental na regulação da velocidade do ciclo. A velocidade é influenciada por controles exercidos sobre o Complexo da Piruvato-Desidrogenase:

• Inibido por: Acetil-CoA, ATP e NADH.
• Ativado por: Coenzima A (CoA), ADP e NAD⁺.

A regulação também envolve os processos de transporte e beta-oxidação dos ácidos graxos.