Vias Metabólicas da Glicose: Glicólise, Gliconeogênese e PPP

Glicólise

A glicólise é um processo no qual uma molécula de glicose é degradada em uma série de reações catalisadas por enzimas, gerando duas moléculas de piruvato, um composto com três átomos de carbono. Parte da energia livre da glicose é conservada na forma de ATP e NADH. Dois ATPs são consumidos na fase preparatória e quatro ATPs são produzidos na fase de compensação, resultando em um rendimento líquido de dois ATPs.

Etapas da Glicólise

1. Fosforilação da Glicose

   A glicose é ativada para reações subsequentes pela fosforilação em C-6, formando glicose-6-fosfato.

2. Conversão de Glicose-6-fosfato a Frutose-6-fosfato

   A enzima fosfo-hexose-isomerase catalisa a isomerização reversível da glicose-6-fosfato a frutose-6-fosfato.

3. Fosforilação da Frutose-6-fosfato a Frutose-1,6-bifosfato

   A enzima PFK-1 (Fosfofrutoquinase-1) catalisa a transferência de um grupo fosforil do ATP para a frutose-6-fosfato, formando frutose-1,6-bifosfato.

4. Clivagem da Frutose-1,6-bifosfato

   A enzima aldolase catalisa uma condensação reversível. A frutose-1,6-bifosfato é clivada para a formação de duas trioses-fosfato diferentes: o gliceraldeído-3-fosfato e a diidroxiacetona-fosfato.

5. Interconversão das Trioses-fosfato

   Apenas uma das duas trioses-fosfato formada pela aldolase, o gliceraldeído-3-fosfato, pode ser diretamente degradada nas etapas subsequentes da glicólise. O outro produto, a diidroxiacetona-fosfato, é rápida e reversivelmente convertida a gliceraldeído-3-fosfato pela quinta enzima da sequência glicolítica, a triose-fosfato-isomerase.

6. Oxidação do Gliceraldeído-3-fosfato a 1,3-Bifosfoglicerato

   Oxidação do gliceraldeído-3-fosfato a 1,3-bifosfoglicerato, catalisada pela enzima gliceraldeído-3-fosfato-desidrogenase.

7. Transferência de Grupo Fosforil de 1,3-Bifosfoglicerato a ADP

   A enzima fosfoglicerato-cinase transfere o grupo fosforil de alta energia do grupo carboxil do 1,3-bifosfoglicerato para o ADP, formando ATP e 3-fosfoglicerato.

8. Conversão de 3-Fosfoglicerato a 2-Fosfoglicerato

   A enzima fosfoglicerato-mutase catalisa o deslocamento reversível do grupo fosforil entre C-2 e C-3 do glicerato. Mg²⁺ é essencial para essa reação.

9. Desidratação de 2-Fosfoglicerato a Fosfoenolpiruvato

   A enolase promove a remoção reversível de uma molécula de água do 2-fosfoglicerato para gerar fosfoenolpiruvato.

10. Transferência de um Grupo Fosforil do Fosfoenolpiruvato para ADP

    Catalisada pela piruvato-cinase, que requer K⁺ e Mg²⁺ ou Mn²⁺.

Reação Global da Glicólise

Glicose + 2NAD⁺ + 2ADP + 2Pi → 2 Piruvato + 2 NADH + 2H⁺ + 2ATP + 2 H₂O.

OBS: O processo de quebra de uma molécula de 6 carbonos em duas moléculas de 3 carbonos é complexo, pois otimiza a produção de energia. Os intermediários metabólicos são matérias-primas necessárias nos processos biossintéticos.

Destinos do Piruvato

• Fermentação até etanol na levedura.
• Fermentação até lactato no músculo em contrações vigorosas, nos eritrócitos, em algumas outras células e em alguns microrganismos.
• Ciclo do ácido cítrico.

Fermentação

É a degradação anaeróbica da glicose ou de outros nutrientes para obtenção de energia, conservada como ATP. É importante para manter o ciclo de degradação de glicose com a oxidação do NADH (regenerando NAD⁺).

OBS: A reoxidação do NADH para NAD⁺ é importante para manter a degradação da glicose para produção de piruvato.

Vias Afluentes da Glicólise

• Degradação do glicogênio e do amido.
• Hidrólise de dissacarídeos (sacarose).
• Diversos sacarídeos entram em outros pontos na glicólise.

Regulação da Glicólise

• Hexoquinase

  Em músculo, é inibida por seu produto, glicose-6-fosfato (inibição alostérica). A isoenzima de hexoquinase no fígado é a hexoquinase D (ou glicoquinase), que tem baixa afinidade pela glicose.

• Piruvato Quinase

  Inibição alostérica pelo ATP, diminuindo sua afinidade pelo fosfoenolpiruvato. A piruvato quinase é também inibida pela acetil-CoA e por ácidos graxos. É inibida pela alanina e ativada pelo frutose-1,6-bisfosfato.

• Fosfofrutoquinase I (PFK-1)

  Inibida alostericamente por ATP, citrato e fosfoenolpiruvato. Ativada alostericamente pela AMP, ADP, frutose-6-fosfato e frutose-2,6-bisfosfato.

  O frutose-2,6-bisfosfato é produzido pela Fosfofrutoquinase-2 (PFK-2). A PFK-2 e a FBPase-2 (Fosfofrutobifosfatase-2) fazem parte da mesma cadeia proteica. A proteína é fosforilada em resposta ao hormônio glucagon, que é liberado pelo pâncreas em baixa glicemia. Esta fosforilação ativa a FBPase-2 e inibe a PFK-2, resultando na inibição da via glicolítica. Em alta glicemia, a insulina e baixos níveis de glucagon causam sua desfosforilação, resultando na ativação da via glicolítica.

Gliconeogênese

A gliconeogênese é a principal ou única fonte de combustível para o cérebro humano e o sistema nervoso, entre outros. Entre as refeições e durante períodos de jejum mais longos, ou após exercício vigoroso, o glicogênio esgota-se. Para esses períodos, os organismos precisam de um método para sintetizar glicose a partir de precursores que não são carboidratos. Isso é realizado por uma via chamada de Gliconeogênese, que converte em glicose o piruvato e os compostos relacionados, com três e quatro carbonos. Os precursores mais importantes da glicose em animais são os compostos de três carbonos como o lactato, o piruvato e o glicerol, bem como certos aminoácidos. Em mamíferos, a gliconeogênese ocorre principalmente no fígado. A gliconeogênese e a glicólise não são vias idênticas correndo em direções opostas.

Reações de Contorno na Gliconeogênese

1. Conversão de Piruvato em Fosfoenolpiruvato (PEP)

   A piruvato-carboxilase é a enzima inicial. No citosol, o oxaloacetato é convertido a fosfoenolpiruvato pela PEP-carboxilase.

2. Conversão de Frutose-1,6-bifosfato a Frutose-6-fosfato

   A segunda reação glicolítica que não pode participar da gliconeogênese é a fosforilação da frutose-6-fosfato pela PFK-1.

3. Conversão de Glicose-6-fosfato em Glicose

   O terceiro contorno é a reação final da gliconeogênese, a desfosforilação da glicose-6-fosfato para formar glicose. A reação catalisada pela glicose-6-fosfatase não requer síntese de ATP, sendo a hidrólise simples de uma ligação éster fosfato.

OBS: Para cada molécula de glicose formada a partir do piruvato, seis grupos fosfato de alta energia são consumidos: quatro na forma de ATP e dois na forma de GTP. Duas moléculas de NADH são necessárias para a redução de duas moléculas de 1,3-bifosfoglicerato. Sendo assim, a síntese de glicose a partir de piruvato é um processo relativamente dispendioso. A maior parte desse alto custo energético é necessária para assegurar a irreversibilidade da gliconeogênese. A glicólise e a gliconeogênese não podem ocorrer juntas, pois assim não haverá ganho energético.

Rotas Alternativas

• Transferência de NADH da mitocôndria para o citoplasma.
• Lactato convertido em piruvato e daí acontece a gliconeogênese, o que aumenta a quantidade de NADH presente no citoplasma.

OBS: Os mamíferos transformam lactato em glicose para melhor aproveitamento da glicose.

Ciclo de Cori

O Ciclo de Cori consiste na conversão da glicose em lactato, produzida em tecidos musculares durante um período de falta de oxigênio, seguida da conversão do lactato em glicose, no fígado. Durante um curto período de intenso esforço físico, a distribuição de oxigênio aos tecidos musculares pode não ser suficiente para oxidar totalmente o piruvato. Nesses casos, a glicose não é convertida a piruvato, mas antes a lactato, através da via da fermentação láctica, obtendo os músculos ATP sem recorrer ao oxigênio. O ciclo evita que o lactato se acumule na corrente sanguínea, o que poderia provocar acidose láctica e também é importante para manter a glicemia constante.

OBS: O músculo faz fermentação em atividade física pelo fato de precisar de muito ATP em pouco tempo.

OBS: O lactato aumenta sua concentração na corrida de 100 metros, pois é uma atividade anaeróbica, logo o ATP que chega não é suficiente para manter a atividade de explosão, forçando a produção de lactato que, através do ciclo de Cori, consegue os ATPs.

Via das Pentoses Fosfato (VPP)

A Via das Pentoses Fosfato (VPP) é uma via alternativa para o metabolismo da glicose que não resulta na formação de ATP. Suas principais funções são a formação de NADPH para a síntese de ácidos graxos e esteroides, e a síntese de ribose-5-fosfato para a formação de nucleotídeos e ácidos nucleicos. Ela forma três moléculas de CO₂ e três açúcares de cinco carbonos, a partir de três moléculas de glicose-6-fosfato. Os açúcares serão rearranjados para regenerar duas moléculas de glicose-6-fosfato. As enzimas da via são citossólicas, ocorrendo no citosol da célula. É dividida em duas fases: Fase Oxidativa e Fase Não-Oxidativa.

Fases da Via das Pentoses Fosfato

• Fase Oxidativa

  A glicose-6-fosfato sofre desidrogenação e descarboxilação para dar origem a um 6-fosfogliconato, catalisada pela enzima glicose-6-fosfato desidrogenase. Um segundo passo é catalisado pela 6-fosfogliconato desidrogenase, para formar NADPH e a cetopentose ribulose-5-fosfato.

• Fase Não-Oxidativa

  A ribulose-5-fosfato é convertida novamente em glicose-6-fosfato. Serão formados, a partir da ribulose-5-fosfato, vários intermediários da via glicolítica, como a frutose-6-fosfato e o gliceraldeído-3-fosfato.

Se ocorre excesso de radicais livres na célula, podem ocorrer vários danos aos lipídios, às proteínas e ao DNA. Para que ocorra a quebra do H₂O₂, a glutationa redutase utiliza H⁺ do NADPH (proveniente da via das pentoses fosfato) para reduzir a glutationa. A glutationa reduzida é então utilizada pela glutationa peroxidase para quebrar uma molécula de H₂O₂, liberando duas moléculas de H₂O.

Regulação da Gliconeogênese

É realizada pelo glucagon, que estimula esse processo, e pela insulina, que atua de maneira oposta. A regulação ocorre de três formas:

• Alostérica;
• Modificação Covalente;
• Hormonal.