Ácidos graxos, corpos cetônicos e gliconeogênese

1) Comparação: biossíntese vs. degradação de ácidos graxos

a) Situação(s) metabólica(s) e hormônios envolvidos

Biossíntese: ocorre em situações de saciedade; hormônio principal: insulina. (Observação: adrenalina pode modular outras vias, mas a insulina é o principal hormônio anabólico.)

Degradação (β‑oxidação): ocorre em situações de jejum/fome; hormônios principais: glucagon e adrenalina.

b) Local intracelular

Biossíntese: citosol (citoplasma).
Degradação: mitocôndria.

c) Principais reações químicas e enzimas

Biossíntese: reações típicas: condensação, descarboxilação, redução, desidratação, hidrogenação; enzima chave: acetil‑CoA carboxilase e complexo sintase de ácidos graxos; também envolvem desidratase e outras desidrogenases para reduções com NADPH.

Degradação (β‑oxidação): etapas típicas: desidrogenação (enzima acil‑CoA desidrogenase), hidratação (enzima enoil‑CoA hidratase), desidrogenação novamente e tiólise (enzima tiolase).

d) Poder redutor envolvido

Biossíntese: NADPH.
Degradação: NADH e FADH2.

e) Unidade básica removida ou adicionada

Biossíntese: unidade adicionada: malonil‑CoA (doação de dois carbonos após descarboxilação).
Degradação: unidade removida: acetil‑CoA (liberado a cada ciclo de β‑oxidação).

f) Principais pontos de controle e regulação

Biossíntese: acetil‑CoA carboxilase (regulação por disponibilidade de citrato, insulina e fosforilação).
Degradação: transporte de ácidos graxos para a mitocôndria — enzima reguladora: CAT1 (carnitina aciltransferase I).

2) Corpos cetônicos

a) Quais são os corpos cetônicos?

β‑hidroxibutirato, acetoacetato e acetona. São as três moléculas formadas predominantemente no fígado a partir do acetil‑CoA gerado pela β‑oxidação; servem como transportadores de carbono (e combustível) para tecidos extra‑hepáticos.

b) Importância metabólica para tecidos extra‑hepáticos

Durante o jejum, os corpos cetônicos tornam‑se uma das principais fontes de acetil‑CoA para tecidos extra‑hepáticos, contribuindo para a manutenção do metabolismo oxidativo desses tecidos quando a glicose é escassa.

c) Por que o fígado não utiliza os corpos cetônicos que produz?

O fígado carece (ou tem níveis muito baixos) das enzimas necessárias para clivar os corpos cetônicos de volta em acetil‑CoA para sua própria oxidação; portanto, os corpos cetônicos são exportados para outros tecidos.

d) Por que há excesso de corpos cetônicos no plasma de diabéticos?

Em diabetes mellitus tipo 1, apesar de haver glicose circulante, a entrada intracelular de glicose é prejudicada (por falta de insulina), o que coloca o organismo em um estado metabólico semelhante ao jejum persistente. A β‑oxidação torna‑se a principal via de geração de acetil‑CoA, levando à produção excessiva de corpos cetônicos. Observação clínica: o diabético tipo 1 pode apresentar cetose acentuada e halitose.

3) Dieta hiperproteica, jejum e ureia: papel das transaminases

A formação de ureia está ligada ao metabolismo dos aminoácidos. Em uma dieta hiperproteica, o excesso de proteínas é degradado, gerando amônia proveniente dos aminoácidos; no jejum, o catabolismo de aminoácidos também aumenta para fornecer substratos energéticos e precursores gliconeogênicos. As transaminases (aminotransferases) transferem grupos amina dos aminoácidos para cetoácidos, formando glutamato que transporta a amônia até as mitocôndrias dos hepatócitos, onde a amônia é utilizada para a síntese de ureia.

Reação de transaminação (exemplo): aminoácido + α‑cetoglutarato ⇌ α‑cetoácido + glutamato. Esta reação transfere o grupamento amina entre aminoácidos e cetoácidos, facilitando o processamento da amônia para a via da ureogênese.

4) Receptores hormonais e mensageiros

a) Principais características dos receptores hormonais

Receptores hormonais são proteínas específicas que recebem sinais extracelulares. Podem estar na membrana plasmática (geralmente para hormônios hidrossolúveis) ou no compartimento intracelular (para hormônios lipossolúveis). São altamente específicos e de alta afinidade pelo seu ligante, e desencadeiam respostas celulares que alteram o metabolismo.

b) Mensageiros primários, secundários e cascata de amplificação

O mensageiro primário é o sinal hormonal que se liga ao receptor na superfície ou no interior da célula. Mensageiros secundários (por exemplo, AMP cíclico, Ca2+, IP3) são produzidos ou liberados em sequência após a ativação do receptor. A cascata de sinalização amplifica a resposta: uma molécula de mensageiro primário pode gerar muitos mensageiros secundários, e cada mensageiro secundário pode ativar múltiplas enzimas ou efetores, multiplicando a intensidade da resposta.

c) Especificidade tecidual de resposta hormonal

Um hormônio afetará apenas células que possuam o receptor específico para ele. A presença ou ausência de receptores e o contexto intracelular (proteínas efetoras, vias sinalizadoras expressas) explicam por que órgãos diferentes respondem de maneira distinta (ativando ou inibindo vias metabólicas diferentes).

5) Gliconeogênese e regulação

a) A partir de que compostos é possível sintetizar glicose?

• Oxaloacetato — pode gerar fosfoenolpiruvato.
• Piruvato — pode ser convertido em oxaloacetato (via piruvato carboxilase).
• Lactato — pode ser convertido em piruvato (via lactato desidrogenase).
• Intermediários do Ciclo de Krebs — podem dar origem a oxaloacetato.
• Aminoácidos glicogênicos — podem gerar intermediários do ciclo de Krebs ou piruvato.
• Glicerol — pode gerar gliceraldeído‑3‑fosfato (G3P) e entrar na via glicolítica reversa.

De modo geral, qualquer substrato que possa originar um intermediário da via glicolítica ou do ciclo de Krebs pode ser utilizado para formar glicose via gliconeogênese.

b) Importância da inibição da piruvato quinase pelo glucagon (via PKA)

A inibição da piruvato quinase pela PKA (ativada pelo glucagon) evita que a glicólise prossiga quando a gliconeogênese está ativa, impedindo um ciclo fútil (sintese e degradação simultâneas de glicose). Além disso, a reação catalisada pela piruvato quinase é irreversível; sua inibição facilita o desvio do piruvato para a gliconeogênese.

c) Papel da fosfofrutoquinase‑2 / frutose‑2,6‑bifosfatase

Essa enzima bifuncional regula os níveis de frutose‑2,6‑bifosfato (F2,6BP), um potente modulador da PFK‑1 e da F1,6BPase. Quando a enzima não está fosforilada, a atividade de PFK‑2 predomina, elevando F2,6BP e estimulando a via glicolítica (conversão de F6P em F1,6BP). Quando a enzima é fosforilada (por exemplo, via glucagon/PKA), a atividade de F2,6BPase predomina, diminuindo F2,6BP, o que inibe a PFK‑1 e favorece a gliconeogênese (ativando indiretamente a F1,6BPase).