Ansiolíticos: História, Mecanismo de Ação e Farmacocinética

Medicamentos Ansiolíticos: Evolução Histórica

Histórico

Na antiguidade, e até a atualidade, o álcool é usado para diminuir a ansiedade.

Brometo (Sais de Bromo)

Usado para tratamento da ansiedade patológica no século XIX. Possuía efeito sedativo moderado e diversos efeitos tóxicos. Também causava dependência.

Barbitúricos

Início do século XX. Causam sedação, hipnose, anestesia geral, coma e morte. Possuem atividade anticonvulsivante, sendo utilizados para esse fim. Podem causar dependência e possuem inúmeros efeitos adversos. Com a introdução dos Benzodiazepínicos, seu uso como ansiolítico foi abandonado.

Meprobamato (Anos 50)

Semelhante aos barbitúricos, causa dependência.

Benzodiazepínicos (BZD)

Mecanismo de Ação

Atuam em sítios alostéricos (unidade alfa) dos receptores GABA-A no SNC, facilitando a abertura de canais de Cl⁻. Não atuam na ausência de GABA. As variantes BZ1 e BZ2 do receptor para BZD seriam responsáveis pelos diferentes efeitos dessa droga.

Exemplos e Introdução

• 1961: Clordiazepóxido (Librium®)
• 1963: Diazepam (Valium®)
• Clonazepam (Rivotril®)

Efeitos Farmacoterápicos

• Redução da ansiedade
• Indução do sono
• Redução do tônus muscular
• Efeito anticonvulsivante
• Sedação
• Amnésia anterógrada
• Potencialização de depressores do SNC

Efeitos Adversos

Um dos principais efeitos adversos é a dependência acarretada pelos BZDs. Em 1970, eles já eram considerados a classe de drogas mais prescritas em todo o mundo.

Farmacocinética

São bem absorvidos por via oral (são lipossolúveis), atingindo o pico de concentração plasmática em cerca de 1 hora. A duração do efeito varia em função do metabólito formado:

• Longa duração (70 horas): Diazepam
• Média duração (20 horas): Alprazolam
• Curta duração (6 horas): Midazolam

O principal processo de metabolização é a desmetilação no fígado. São eliminados por via renal.

Azaspironas

Agonistas de Receptores Serotonérgicos

Buspirona (Buspar®)

Possui grande afinidade por receptores 5-HT-1A localizados em regiões do cérebro que recebem projeções dos núcleos da rafe. Os efeitos ansiolíticos demoram algumas semanas para se manifestar. Não produzem sedação, amnésia anterógrada ou incoordenação motora.

Outras Classes de Ansiolíticos

• Antidepressivos (IMAOs, Tricíclicos, ISRS)
• Beta-Bloqueadores (Propranolol)
• Drogas em teste: Antagonistas 5-HT2 (Ritanserina) e 5-HT3 (Ondansetron)

Antidepressivos no Tratamento do Transtorno do Pânico

Em 1962, William Sargant mostrou o efeito terapêutico dos IMAOs no pânico.

Dois anos depois, Donald Klein demonstrou o efeito da Imipramina (droga cujo uso continuado diminuía a incidência dos ataques).

Mecanismos de Ação dos Antidepressivos

• Inibidores da MAO (IMAOs): Aumentam a ação da Noradrenalina (NA) e da Serotonina (5-HT), prevenindo sua destruição enzimática.
• Antidepressivos Tricíclicos: Aumentam a ação da NA e da 5-HT, bloqueando sua recaptação.
• ISRS (Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina): Agem de maneira semelhante aos tricíclicos, mas são seletivos para a Serotonina.