Antipsicóticos: Mecanismos, Tipos e Efeitos na Esquizofrenia

Medicamentos Antipsicóticos: Tratamento Farmacológico

Antipsicóticos Convencionais (Típicos)

• **Antipsicóticos Convencionais (ou Típicos):** Antagonistas de receptores Dopaminérgicos D2.
• **Exemplos:** Clorpromazina (*Amplictil*®), Haloperidol (*Haldol*®), Pimozida (*Orap*®).
• **Antipsicóticos Atípicos:** Possuem certa eficácia também no tratamento dos sintomas negativos, assim como nos positivos.
• **Mecanismo e Hipótese Clássica:** Antipsicóticos convencionais bloqueiam receptores Dopaminérgicos tipo 2 (D2). Isso sugere que a Esquizofrenia está relacionada a um aumento de Dopamina (DA) – a *Hipótese Dopaminérgica Clássica*.
• **Evidências:** A estrutura da Clorpromazina é semelhante à Dopamina. L-Dopa (precursora da DA), usada no tratamento do Parkinson, é capaz de induzir sintomas psicóticos. A administração de Anfetamina e Cocaína provoca estados semelhantes à psicose.
• **Limitações da Hipótese Clássica:** Para o alívio dos sintomas, é necessário tratamento farmacológico durante algumas semanas. Os antipsicóticos convencionais só aliviam os sintomas *positivos* (delírios, alucinações e agitação psicomotora) e não os *negativos* (embotamento emocional, discurso pobre, falta de iniciativa e isolamento social) do quadro clínico.
• **Hipótese Dopaminérgica Revisada:** A Esquizofrenia não estaria relacionada a um aumento de DA, mas a uma alteração no sistema Dopaminérgico:
  • **Diminuição da Dopamina na via mesocortical** (afeto, cognição): Sintomas Negativos.
  • **Aumento na Via mesolímbica** (recompensa/reforço): Sintomas Positivos.
• **Efeitos Adversos (Via Túbero-Infundibular):** Bloqueio de receptores de DA na via Túbero-Infundibular: Aumento da Prolactina, Diminuição da Libido, Amenorreia, Galactorreia, Aumento do tamanho e sensibilidade dos seios.
• **Efeitos Adversos (Via Nigro-Estriatal):** Bloqueio desses receptores na via Nigro-Estriatal: Alterações motoras (Efeitos Extrapiramidais - EEP).
• **Efeitos Extrapiramidais (EEP):** Parkinsonismo farmacológico, reações distônicas agudas (espasmos dos músculos da face, pescoço e língua), Acatisia (estado de desconforto nos membros inferiores).
• **Outros Efeitos Adversos Graves:** Síndrome Neuroléptica Maligna, tremor perioral, Discinesia Tardia.
• **Outros Efeitos Adversos (Bloqueio de Receptores):** Bloqueio de receptores H1 (sedação), bloqueio de Alfa-1 (Hipotensão postural), Bloqueio de receptores muscarínicos (Boca seca, visão embaçada, constipação, retenção urinária e piora de glaucoma).
• **Farmacocinética:** Intenso metabolismo de primeira passagem (ex: Clorpromazina).
• **Início da Ação:** Para alívio de sintomas, é necessário tratamento farmacológico durante algumas semanas.
• **Mudanças Atuais na Hipótese Dopaminérgica Inicial:** Em vez do aumento de DA, o quadro da esquizofrenia seria ocasionado por um desequilíbrio dessa transmissão, com diminuição na via mesocortical (responsável pelo aparecimento dos sintomas negativos) e aumento na via mesolímbica (responsável pelos sintomas positivos).

Antipsicóticos Atípicos

Os efeitos adversos dos antipsicóticos típicos e a não-resposta por parte de alguns pacientes motivaram a procura por novas drogas. Assim, surgem os antipsicóticos atípicos.

Vantagens dos Antipsicóticos Atípicos

• Menos Efeitos Extrapiramidais (como o Parkinsonismo farmacológico).
• Efeito terapêutico sobre sintomas negativos.
• Eficazes em pacientes resistentes aos antipsicóticos típicos.

Mecanismos de Ação dos Atípicos

• Antagonistas de D2 com dissociação rápida.
• Agonistas parciais de D2.
• Antagonistas de D2 e Serotonina (receptores 5-HT2A - excitatórios).
• Antagonistas de D2 e Agonistas de Serotonina (receptores 5-HT1A - inibitórios).

Clozapina (Exemplo de Atípico)

A **Clozapina** bloqueia múltiplos receptores de Dopamina (melhora sintomas positivos) e também 5-HT2A (melhora sintomas negativos). Seu efeito terapêutico é igual ou superior aos antipsicóticos típicos, mostrando também efeito sobre sintomas negativos.

Efeitos Adversos da Clozapina

Os efeitos adversos advêm de sua afinidade por receptores Muscarínicos, H1 e Alfa-1.

O **maior problema** é o aparecimento eventual de agranulocitose (redução do número de neutrófilos, deixando o paciente suscetível a infecções).

Glutamato e Esquizofrenia

O PCP (Pó de Anjo) bloqueia receptores Glutamatérgicos (NMDA), induzindo um quadro psicótico semelhante ao da Esquizofrenia, inclusive com os sintomas negativos.

• **Regulação pelos receptores NMDA da via dopaminérgica mesolímbica:** Inibição Tônica.
• **Regulação pelos receptores NMDA das vias Dopaminérgicas Mesocorticais:** Excitação Tônica.

Resumo Detalhado dos Principais Efeitos Adversos (Convencionais)

• 1) Bloqueio de receptores de DA na via túbero-infundibular: Aumento de prolactina, diminuição da libido, amenorreia, galactorreia, aumento do tamanho e sensibilidade dos seios.
• 2) Bloqueio destes receptores na via nigro-estriatal: alterações motoras (efeitos extrapiramidais):
  • Parkinsonismo farmacológico.
  • Reações distônicas agudas (espasmos de músculos da face, pescoço e língua).
  • Acatisia (estado de desconforto nos membros inferiores).
  • Síndrome neuroléptica maligna (febre, rigidez muscular, alteração da consciência e instabilidade neurovegetativa).
  • Tremor perioral.
  • Discinesia tardia (ocorre em cerca de 10-20% dos pacientes. São movimentos estereotipados involuntários, principalmente da face – sucção dos lábios, movimentos laterais da mandíbula e anormais da língua, descritos como *fly-catching*. Pode haver também movimentos dos troncos e pernas).
• 3) Bloqueio de Outros Receptores:
  • Bloqueio de receptores H1: sedação.
  • Bloqueio de Alfa-1: alteração na pressão arterial (Hipotensão postural).
  • Bloqueio de receptores muscarínicos: boca seca, visão embaçada, constipação, retenção urinária e piora de glaucoma.