Exercícios de Química Farmacêutica: SAR e Fármacos

Questão 1

As estruturas a seguir representam algumas moléculas importantes para a descoberta de B.

Qual a estratégia usada no desenvolvimento de B a partir de SK&F 91581?

• (A) Simplificação
• (B) Extensão da cadeia
• (C) Replicação
• (D) Bioisosterismo

Resposta correta: letra B

Questão 2

A maioria dos fármacos foi obtida a partir da modificação molecular, que compreende vários processos. Observe os exemplos abaixo:

I, II e III.

Os processos utilizados em I, II e III são, respectivamente:

• (A) Latenciação, hibridação molecular e duplicação molecular.
• (B) Bioisosterismo, latenciação e hibridação.
• (C) Simplificação molecular, bioisosterismo e latenciação.
• (D) Adição molecular, latenciação e bioisosterismo.
• (E) Hibridação molecular, simplificação e adição molecular.

Resposta correta: letra E

Questão 3

As estruturas a seguir representam estruturas químicas de dois barbitúricos. Após a observação das mesmas, analise as alternativas a seguir:

I. O fenobarbital tem efeito prolongado, pois possui o grupo fenila na posição 5 e átomo de oxigênio na posição 2.

II. O pentobarbital tem ação ultrarrápida, pois possui cadeia longa de carbonos na posição 5 e oxigênio na posição 2.

III. Os dois tipos de barbitúricos contêm carbono quaternário e a duração do efeito depende dos dissubstituintes na posição 5.

IV. O pentobarbital é o mais lipossolúvel, pois possui cadeia carbônica longa na posição 5.

Marque a sequência que contém apenas alternativas corretas:

• (A) I e II
• (B) I, III e IV
• (C) I e III
• (D) II e IV
• (E) III e IV

Resposta correta: letra E

Questão 5

Durante o desenvolvimento de novos agentes hipnóticos-sedativos, pesquisadores observaram que pequenas modificações estruturais em moléculas clássicas alteravam significativamente propriedades como lipossolubilidade, velocidade de início de ação, potência farmacológica, duração do efeito e seletividade sobre o sistema nervoso central.

Considere que uma indústria farmacêutica está avaliando três derivados estruturais hipotéticos relacionados aos barbitúricos clássicos (Figura 1):

• Molécula A: Cadeia longa na posição 5 e substituição de um átomo de oxigênio por enxofre na posição 2 do anel barbitúrico.
• Molécula B: Introdução de cadeias carbônicas ramificadas maiores nas posições 5,5 do núcleo barbitúrico.
• Molécula C: Introdução de grupos polares hidroxila (-OH) na estrutura lateral da molécula.

Sabe-se que o objetivo da equipe é desenvolver um fármaco com rápido início de ação para indução anestésica, porém com menor tempo de permanência no organismo e menor risco de acúmulo tecidual.

Com base nos princípios de relação estrutura–atividade (SAR) aplicados aos hipnóticos-sedativos, responda:

a) Explique como cada uma das modificações estruturais descritas influencia a lipofilicidade da molécula e sua capacidade de atravessar a barreira hematoencefálica.

• Molécula A: Substituir oxigênio por enxofre aumenta muito a lipofilicidade, pois o enxofre é menos eletronegativo e forma ligações de hidrogênio mais fracas. Isso facilita a passagem pela barreira hematoencefálica.
• Molécula B: Cadeias maiores e ramificadas aumentam a lipofilicidade, melhorando a penetração inicial, mas também aumentam a ligação a proteínas e o acúmulo nos tecidos gordurosos.
• Molécula C: Grupos hidroxila (-OH) são polares e capazes de formar ligações de hidrogênio — reduzem a lipofilicidade, dificultando a passagem pela barreira hematoencefálica e retardando o início da ação.

b) Indique qual das três modificações apresenta maior potencial para gerar um hipnótico de ação ultracurta e justifique sua resposta.

Molécula A. Justificativa: A substituição O → S torna o composto altamente lipofílico, permitindo início extremamente rápido da ação. Além disso, essa estrutura é rapidamente redistribuída do cérebro para tecidos gordurosos e depois metabolizada, resultando em duração curta e menor risco de acúmulo prolongado.

c) Discuta por que o aumento excessivo da lipossolubilidade pode representar um problema terapêutico em hipnóticos-sedativos.

• Compostos muito lipossolúveis se acumulam em tecidos gordurosos, causando ação prolongada indesejada, ressurgência de efeito e maior risco de intoxicação.
• Aumentam a ligação a proteínas plasmáticas, reduzindo a fração livre ativa e podendo causar interações medicamentosas.
• Podem ser eliminados mais lentamente, favorecendo acúmulo com doses repetidas.

Questão 6

As benzodiazepinas apresentam ação sedativa e a duração do efeito varia em função do metabólito formado. Observe a estrutura geral dessa classe de fármacos. Alterações de grupos funcionais levam a diferentes comportamentos farmacocinéticos e farmacodinâmicos. Analise as alternativas e marque a correta:

• (A) A posição 7 do anel B sempre deve ser substituída por um grupo elétron-sacador.
• (B) As posições 6, 8 e 9 do anel B podem ser substituídas principalmente por radicais alquil, aumentando a potência do fármaco.
• (C) A carbonila na posição 2 do anel A é muito importante e essencial para a atividade.
• (D) O ligante do nitrogênio na posição 1 deve ser uma cadeia curta de carbonos para uma melhor atividade intrínseca.
• (E) Hidroxila na posição 3 do anel A aumenta a lipossolubilidade da molécula.