Genética: Das Leis de Mendel às Mutações Cromossômicas

Pangênese

• Teoria aceita até o século XIX, incluindo Lamarck e Darwin.
• Dizia que a “substância seminal” provinha de todas as partes do corpo e era conduzida pelos humores aos órgãos genitais.
• Segundo esta teoria, todas as partes do organismo produziam partículas denominadas "gêmulas" que eram direcionadas para as células germinativas. Durante a reprodução sexuada, havia a mistura das partículas provenientes do macho e da fêmea, produzindo um novo organismo com características de ambos os progenitores.
• De acordo com a pangênese, a modificação do organismo durante a vida provocava alterações nas gêmulas e, consequentemente, poderiam ser transmitidas para as gerações seguintes.
• Experimentos conduzidos à época por Francis Galton (1822-1911) foram incapazes de evidenciar a existência das gêmulas, e a teoria da pangênese foi eventualmente abandonada (ex: transfusão sanguínea em coelhos).

Gregor Mendel percebeu que as plantas filhas não eram simplesmente uma mistura de seus dois pais, como biólogos pensavam naquela época. A descendência de uma planta com ervilhas lisas e outra com ervilhas enrugadas, por exemplo, não seria meio-enrugada, mas ou lisa ou enrugada.

Gregor Johann Mendel

• Nasceu em 1822 na Morávia (Europa Central).
• Pais eram humildes fazendeiros – aprendeu desde cedo a cuidar de plantas e animais.
• Em 1843, aos 21 anos, entrou para o mosteiro agostiniano de Santo Thomas, em Brünn (República Tcheca), onde complementou seus estudos.
• Cargo: supervisão dos jardins.
• Frequentou cursos de Física e História Natural na Universidade de Viena. Também estudou astronomia e meteorologia.
• Conhecia os trabalhos de Darwin e considerava a questão da hereditariedade importante para o entendimento da evolução.

Os objetos de estudo

• Experimentos com várias plantas, incluindo feijão, chicória, boca-de-leão, até começar a trabalhar com ervilhas.
• Tentou reproduzir suas descobertas das ervilhas no cruzamento de animais, como abelhas e camundongos.
• Durante sete anos (1856-1863), cultivou e testou 29.000 pés de ervilha.

A escolha do modelo

Na metade do século XIX, numerosas variedades de uma mesma espécie de planta (comestíveis e ornamentais) tinham sido selecionadas “artificialmente” pelo homem. Mendel começou seus estudos com 34 variedades de ervilhas (Pisum sativum) e depois reduziu a 22.

Por que estudar ervilhas?

• Muitas variedades para estudar;
• Fáceis de cultivar (crescem rápido);
• Tempo de geração curto (produzem sementes facilmente);
• Descendentes férteis;
• Auto-fecundação.

Pisum sativum: o modelo escolhido

As características estudadas

Cruzamento monoíbrido (primeira geração)

• A primeira geração híbrida (F1) dava um resultado uniforme: todas as plantas exibiam o estado da característica de um dos genitores.
• Ao cruzar plantas com fenótipos flor branca e roxa, as plantas da primeira geração obtida (F1) eram todas de um mesmo fenótipo: flor roxa.
• Mendel chamou de dominante o estado da característica que aparecia nas plantas F1, em contraste com o estado da característica ausente, chamado de recessivo.

Cruzamento monoíbrido (segunda geração)

• Ao permitir que as plantas da F1 se autofecundassem, novamente os resultados eram uniformes e nenhum intermediário era encontrado na nova geração (F2).
• Porém, o fenótipo flor branca, que havia desaparecido na F1, reapareceu em alguns indivíduos.
• Mendel inferiu que o fenótipo flor branca estava latente na primeira geração (F1).

Duas observações importantes:

1. A regra naquela época era encontrar intermediários em cruzamentos híbridos - mas Mendel se concentrou em caracteres contrastantes, um de cada vez, e não no indivíduo como um todo.
2. A maioria dos cultivadores descrevia o reaparecimento das características parentais na F2 - porém, Mendel fez algo simples e extraordinário: contou o número de indivíduos com cada característica. E havia uma proporção 3:1.

Resultados dos cruzamentos monoíbridos

Cruzando plantas com sete fenótipos distintos, Mendel sempre obtinha a proporção 3:1 entre o fenótipo dominante e o recessivo.

• Nos cruzamentos de ervilhas amarelas e verdes, a F1 era toda amarela, e a F2 obtida por autofecundação da F1 apresentava os fenótipos amarelo e verde na proporção 3:1;
• Ao fecundar a F2, no entanto, as verdes produziram apenas ervilhas verdes, mas as amarelas produziram ervilhas amarelas e verdes;
• Ou seja, sob a razão fenotípica de 3:1, havia uma razão 1:2:1, distribuída entre amarelas “puras”, amarelas “impuras” e verdes “puras”.

Explicação de Mendel

• Existem determinantes hereditários de natureza particular (mais tarde conhecidos como genes).
• O gene dá origem a uma característica, por exemplo, o gene que produz a cor amarela.
• Os genes estão presentes duas vezes em cada célula, constituindo um par de genes.
• As formas diferentes de um tipo de gene são chamadas de alelos, por exemplo: A e a.

Primeira Lei de Mendel

Os dois membros (alelos) de um par de genes se segregam um do outro para os gametas, assim metade dos gametas leva um membro do par e a outra metade leva o outro membro.

Conceitos fundamentais

• Homozigoto: AA e aa
• Heterozigoto: Aa
• Genótipos: AA, Aa e aa
• Fenótipos: Verde e amarelas
• Alelo dominante: A
• Alelo recessivo: a

Genética Mendeliana Parte 2

Relembrando a Primeira Lei de Mendel...

• Cruzamentos monoíbridos - apenas uma característica. Por exemplo: a cor da ervilha.
• Uma característica é dada por um determinado gene. E a variação da característica é determinada por um par de alelos.
• Alelos são formas alternativas de um mesmo gene e afetam a mesma característica de modo diferente. Por exemplo: O gene que dá a característica “cor da ervilha” possui alelos A e a.
• Então, dependendo do genótipo (AA, Aa ou aa), o fenótipo será cor da ervilha amarela ou verde.

Cruzamentos diíbridos

• A segunda etapa dos experimentos de Mendel consistia na combinação de fenótipos diferentes. Exemplo: cruzamento de plantas de ervilhas amarelas e lisas com plantas de ervilhas verdes e rugosas.
• Mendel estava observando dois genes distintos, um para a cor da semente e outro para a textura das sementes.
• Duas características → dois genes.
• Gene que codifica cor → alelos A e a.
• Gene que codifica textura → B e b.
• Na F1: Amarela e Lisa dominaram a característica verde e rugosa. Portanto, amarela é A e lisa é B.
• Na F2: A característica verde e rugosa retorna. Portanto, a característica verde e rugosa estava escondida na F1.

Resultados dos cruzamentos diíbridos

F2 – formação de quatro fenótipos (combinações cor e textura das sementes): amarelas lisas, amarelas rugosas, verdes lisas e verdes rugosas. Proporção 9:3:3:1.

• Semente amarela e lisa - 9/16 da F2 mostrava ambos os fenótipos dominantes;
• Semente amarela e rugosa - 3/16 da F2 mostrava um estado dominante e outro recessivo;
• Semente verde e lisa - 3/16 da F2 mostrava um estado dominante e outro recessivo;
• Semente verde e rugosa – 1/16 da F2 mostrava ambos os fenótipos recessivos.

Segunda Lei de Mendel

Em um cruzamento em que estejam envolvidas mais de uma característica, os fatores que determinam essas características (alelos) se separam de forma independente durante a formação dos gametas e formam todas as combinações possíveis.

As conclusões de Mendel

• A herança parecia seguir regras definidas e relativamente simples.
• O modelo proposto por Mendel poderia explicar os dados de todos os cruzamentos, ou seja, tinha um grande poder de previsão.
• As diferenças fenotípicas e seus efeitos eram atribuídas a genes (fatores hereditários), e cada fator possuía formas alternativas (alelos), que correspondiam a cada fenótipo.
• Cada planta tinha dois alelos iguais (homozigoto) ou um de cada tipo (heterozigoto) correspondendo ao seu genótipo.
• Os pares de genes eram separados nos gametas, metade dos gametas carrega um único alelo e a união dos gametas é aleatória.
• Mendel definiu o princípio da dominância: Em um heterozigoto (híbrido F1), um alelo dominante pode encobrir a presença do outro recessivo.

Resumo das Leis de Mendel

• Princípio da segregação (1ª Lei): Em um heterozigoto (híbrido F1), dois alelos diferentes se segregam um do outro para a formação dos gametas.
• Princípio da distribuição independente (2ª Lei): Os alelos de genes diferentes segregam-se independentemente uns dos outros.

AULA 02

Herança Ligada ao Sexo

Cromossomos Autossômicos vs. Sexuais

• Sexuais: X e Y.
• Autossômicos: Não ligados ao sexo.
• Homem: 46 (44+ XY) cromossomos.
• Cachorro: 78 (76+XY) cromossomos.
• Drosophila: 8 (6+XY) cromossomos.
• Grilo: 29 (28+X0) ou 30 (28+XX).

A descoberta da herança ligada ao sexo

Em 1906, Doncaster e Raynor fizeram cruzamentos com mariposas do gênero Abraxas. Variedades: grossulariata = asas escuras (manchas grandes); lacticolor = asas claras (manchas pequenas).

Determinação sexual (XX ou XY)

Os cromossomos sexuais na espécie humana

Exemplos de Herança Ligada ao Sexo

Daltonismo

• Anomalia visual recessiva em que o indivíduo tem deficiência na distinção das cores vermelha ou verde.
• Os homens daltônicos (8%) têm um alelo X^d pois são hemizigotos e as mulheres daltônicas (0,64%) devem ser homozigotas recessivas.

Hemofilia

• Anomalia em que a coagulação do sangue é deficiente.
• Homens hemofílicos são hemizigotos (1/10.000) e mulheres hemofílicas são homozigotas recessivas (1/100.000.000).

Outros tipos de determinação do sexo: ZW/ZZ, Z0/ZZ, XX/X0 e Sistema haploide-diploide.

Um pouco de evolução

• Cerca de 1 em cada 10 espécies de peixes fazem a troca sexual uma vez na vida. A troca pode levar até 100 dias para ocorrer.
• Fenômeno desencadeado por distorções na proporção macho-fêmea. Temperatura da água e profundidade também influenciam.
• Originalmente, os cromossomos X e Y eram um único par de cromossomos autossômicos idênticos. A divergência começou há 160 milhões de anos nos monotremados (ornitorrinco).
• Os cromossomos sexuais do ornitorrinco possuem similaridade com o cromossomo Z das aves. Os machos possuem 5X e 5Y.
• O cromossomo Y começou a divergir quando genes que determinavam o sexo masculino começaram a se concentrar em um dos cromossomos.
• A recombinação entre os cromossomos X e Y é mínima. Cerca de 95% da região cromossômica de Y é incapaz de recombinação.
• Doenças genéticas causadas por genes no cromossomo Y são extremamente raras.

O homem está em extinção?

• Uma pesquisa recente aponta que o cromossomo Y será extinto em 5 milhões de anos.
• Há três milhões de anos, o cromossomo Y tinha cerca de 4.000 genes. Hoje tem 45.
• Tendência de “migração” de genes para outros cromossomos, evento documentado em drosófila.

Herança Monogênica e Genética Médica

• Genética Médica: Estudo da transmissão da herança na espécie humana.
• Doenças genéticas: Toda doença de base molecular causada por anormalidades em genes (escala menor) ou cromossomos (escala maior).

Classificação das Doenças Genéticas

• Até o momento, cerca de 4.000 doenças genéticas são causadas por um único gene defeituoso.
• Cerca de 1/3 é causada por uma única troca de aminoácido.
• Categorias: Distúrbios monogênicos, Distúrbios cromossômicos e Distúrbios multifatoriais.

Gravidez x Doenças Genéticas

60% das gestações não ultrapassam a oitava semana! A principal causa são os distúrbios genéticos.

• Distúrbios monogênicos: Causados por mutação em um único gene. Afetam 2% da população. Exibem padrões de heredograma óbvios.
• Distúrbios cromossômicos: Causados por alterações estruturais nos cromossomos. Afetam 7 em cada 1.000 nascidos. Contribuem com metade dos abortos espontâneos no 1º semestre.
• Distúrbios multifatoriais: Resultantes de pequenas variações gênicas com fatores ambientais. Exemplos: Parkinson, Autismo, Diabetes, Esquizofrenia.

Estudo de doenças humanas

Limitações: prole reduzida, tempo de geração longo, impossibilidade de manejar acasalamentos. Solução: Análise do heredograma.

Tipos de herança:

1. Autossômica recessiva (pais não afetados, pula gerações).
2. Autossômica dominante (aparece em todas as gerações).
3. Ligada ao X recessiva (mais comum em homens).
4. Ligada ao X dominante (sem transmissão pai para filho).
5. Ligada ao Y (transmissão somente pai para filho, ex: hipertricose auricular).
6. Extranuclear/Mitocondrial (herança materna).

AULA 03

Mutações Cromossômicas

Toda e qualquer modificação que interfira no número ou na estrutura dos cromossomos de uma célula é chamada mutação cromossômica ou aberração cromossômica.

Classificação

1. Numéricas: Alteração no número de cromossomos.
   • Euploidias: Aumento ou perda de lotes completos (genomas). Em humanos é fatal.
   • Aneuploidias: Ganho ou perda de um ou mais cromossomos (erros na divisão celular).
2. Estruturais: Alteração na forma ou tamanho.
   • Deleção, Duplicação, Inversão e Translocação.

Principais Síndromes (Aneuploidias)

• Síndrome de Down (47, XX/XY, +21): Trissomia do 21. Características: cardiopatias, atraso no crescimento, imunidade diminuída.
• Síndrome de Turner (45, X0): Baixa estatura, pescoço alado, estéril.
• Síndrome de Klinefelter (47, XXY): Hipogonadismo, infertilidade, atraso no aprendizado.
• Síndrome de Patau (47, XX/XY, +13): Má formação do SNC, fenda labial, polidactilia.
• Síndrome de Edwards (47, XX/XY, +18): Crânio alongado, boca pequena, pescoço curto.
• Síndrome do Triplo X (Super-fêmea): Fenótipo normal, férteis, leve retardamento mental.
• Síndrome do Duplo Y (Super-macho): Estatura elevada (mais de 180cm), imaturidade emocional.

Obs: Genes ligados à obesidade - Pais obesos têm chance de 50-80% de terem filhos obesos.