Histamina e Anti-histamínicos: Mecanismos e Classificação

A Histamina e seus Receptores

A histamina é sintetizada e liberada por diferentes células humanas, especialmente basófilos, mastócitos, plaquetas, neurônios histaminérgicos, linfócitos e células enterocromafínicas, sendo estocada em vesículas ou grânulos liberados sob estimulação. Os efeitos da histamina são mediados pela sua ligação com quatro subtipos de receptores: receptor de histamina (HR)1, HR2, HR3 e HR4. O quadro 1 resume particularidades de cada um desses tipos de receptores. Todos esses receptores pertencem à família dos receptores acoplados à proteína G (GPCRs).

O Receptor H1 (HR1)

O receptor H1 (HR1) é codificado no cromossomo humano 3, sendo o responsável por muitos sintomas das doenças alérgicas, tais como o prurido, a rinorreia, o broncoespasmo e a contração da musculatura lisa intestinal. A ativação do HR1 estimula as vias sinalizadoras do fosfolípide inositol, culminando na formação do inositol-1,4,5-trifosfato (InsP3) e do diacilglicerol (DAG), levando ao aumento do cálcio intracelular. Além disso, o HR1, quando estimulado, pode ativar outras vias de sinalização intracelular, tais como a via da fosfolipase D e a da fosfolipase A. Recentemente, demonstrou-se também que o estímulo do HR1 pode levar à ativação do fator de transcrição nuclear NFκB, estando ambos envolvidos nas doenças alérgicas.

Metabolismo e Excreção

A maioria dos anti-H1 são metabolizados e detoxificados no fígado por um grupo de enzimas pertencentes ao sistema do citocromo P450 (CYP). Somente a acrivastina, a cetirizina, a levocetirizina, a fexofenadina e a desloratadina evitam essa passagem metabólica em grau relevante, o que as torna mais previsíveis do ponto de vista dos seus efeitos desejáveis e adversos. A cetirizina e a levocetirizina são eliminadas na urina, principalmente em sua forma não alterada, enquanto a fexofenadina é eliminada nas fezes, após excreção via biliar.

Anti-H1 de Primeira Geração (Clássicos)

São drogas lipofílicas e classificadas em diferentes grupos de acordo com sua estrutura química. Todos eles são metabolizados pelo CYP no fígado e não servem como substrato da glicoproteína P (gP). Embora nem todas as vias metabólicas sejam completamente conhecidas, a maioria dos anti-H1 clássicos são metabolizados pelo CYP2D6, e alguns também pelo CYP3A4.

• Características: Cruzam a barreira hematoliquórica em decorrência da sua lipofilicidade, do seu baixo peso molecular e do fato de não serem substratos do sistema da bomba de efluxo da glicoproteína P.

Anti-H1 de Segunda Geração

São substâncias desenvolvidas nos últimos 25 anos, algumas derivadas dos anti-H1 de primeira geração, porém oferecendo maiores vantagens em relação aos compostos de primeira geração, em decorrência de apresentarem menores efeitos anticolinérgicos ou sedativos. Entretanto, não são livres de efeitos adversos, e alguns interagem com outras drogas e substâncias.

Nota: Os anti-histamínicos clássicos devem ser evitados na lactação, principalmente nos primeiros meses de vida da criança, pelo risco de irritabilidade, sedação e diminuição da quantidade do leite materno.