Inflamação: definição, mecanismos e mediadores

Inflamação: definição e conceito

INFLAMAÇÃO

Estímulo lesivo => Lesão celular => Inflamação => Reparo (regeneração) e cicatrização.

Introdução — Definição: Reação do tecido conjuntivo vascularizado às agressões. Leva ao acúmulo de líquido e leucócitos (edema inflamatório — exsudato) nos tecidos extravasculares. É uma resposta inespecífica de defesa — ocorre da mesma maneira em qualquer órgão e tecido. Ex.: hepatite, meningite, gastrite, pericardite (as manifestações clínicas dependerão do órgão afetado e de sua função específica).

Objetivos da inflamação

Objetivos:

• Promover a defesa do organismo, livrar o organismo da causa inicial da lesão celular: microrganismos, toxinas ou materiais estranhos ao organismo — serve para diluir, destruir ou isolar o agente lesivo.
• Retirar restos teciduais necróticos — “limpeza tecidual”.
• Promover a recuperação do tecido sob lesão — desencadeia os eventos de reparação do tecido danificado: regeneração ou cicatrização.

Patologia e consequências

Patologia — Pode ser potencialmente lesiva: Efeitos locais ou sistêmicos indesejáveis: edema excessivo, dor, febre alta, fraqueza muscular, catabolismo e perda de peso, anorexia. Aumento do dano tecidual. Fibrose excessiva durante a cicatrização: cicatrizes desfigurantes, aderências, limitação da motilidade das articulações, limitação das funções dos órgãos. Reações de hipersensibilidade: choque anafilático. Doenças crônicas incapacitantes: aterosclerose, artrite reumatoide. Medicamentos anti-inflamatórios: são utilizados para diminuir as consequências nocivas da inflamação.

Elementos envolvidos na resposta inflamatória

Elementos envolvidos: Tecido conjuntivo vascularizado — estruturas de vasos sanguíneos e do tecido conjuntivo: endotélio, leucócitos, proteínas plasmáticas, células do tecido conjuntivo como mastócitos (grânulos de histamina) e fibroblastos (sintetizam colágeno).

Leucócitos e suas funções

Leucócitos:

• Neutrófilos — predominam na inflamação aguda.
• Monócitos/macrófagos — predominam na inflamação crônica.
• Linfócitos — inflamação crônica, resposta imune específica.
• Eosinófilos — alergias e parasitoses.
• Basófilos — alergias.

Mediadores químicos da inflamação

Mediadores químicos: São substâncias químicas provenientes do plasma ou das células que desencadeiam, amplificam e controlam a evolução da inflamação. Quando todos os mediadores químicos forem neutralizados, a reação inflamatória cessa e o tecido volta às condições normais. Inicialmente, a produção e liberação dos mediadores químicos é desencadeada pelo próprio estímulo agressor; posteriormente, pela própria inflamação. Ex.: histamina, proteínas do sistema complemento, prostaglandinas, citocinas, leucotrienos, óxido nítrico.

Breve histórico

Histórico: Cornelius Celsus (1º séc. d.C.) descreveu os 4 sinais cardinais da inflamação: calor, rubor, tumor e dor. Virchow (séc. XIX) acrescentou o 5º sinal: perda da função. John Hunter (1793) afirmou que a inflamação não é uma doença — tem efeito benéfico para o indivíduo. Julius Cohnheim (1839–1884) descreveu alterações do fluxo sanguíneo na inflamação: vasodilatação, edema, migração de leucócitos.

Histamina

Histamina — substância liberada localmente que medeia alterações vasculares na inflamação.

Classificação: inflamação aguda e crônica

Inflamação aguda

Inflamação aguda — resposta rápida e precoce a um agente agressor (muito tóxico ou que provoque rapidamente dano tecidual). Curta duração: minutos, horas ou 3–4 dias. As etapas da inflamação e os sinais cardinais são bem evidentes: vermelhidão, edema, aumento da temperatura local, dor. Sintomática. Leucócitos predominantes: neutrófilos (infiltrado neutrofílico). Pode provocar danos teciduais discretos a graves. Pode destruir e eliminar o agente agressor (o processo inflamatório termina após a restauração do tecido). Caso não consiga destruir ou eliminar o agente agressor, evolui para inflamação crônica.

Inflamação crônica

Inflamação crônica — resposta de estabelecimento lento e gradativo. Duração longa: dias, meses ou anos (agressão persistente ou agente agressor de difícil destruição; resposta imune específica). As etapas da inflamação são mais discretas e os sinais cardinais podem ser discretos ou ausentes. Pode ter início insidioso ou iniciar-se após a inflamação aguda. Geralmente é de início assintomático e as manifestações clínicas surgem com o tempo, pois podem ocorrer danos teciduais severos, com atrofia e fibrose tecidual.

Exemplos: Hepatite crônica → cirrose; Doença de Chagas → insuficiência cardíaca; Pancreatite crônica → fibrose pancreática; Artrite reumatoide → fibrose de articulações; Gastrite crônica → atrofia gástrica.

A inflamação cessa quando o agente agressor for destruído, o tecido se recupera; entretanto podem permanecer as alterações resultantes da fibrose.

Leucócitos predominantes: monócitos (macrófagos) e linfócitos (resposta específica — mais demorada).

Componentes principais da inflamação aguda

1. Alterações do calibre vascular (aumento do fluxo sanguíneo).
2. Alterações estruturais da microvasculatura, que permitem que as proteínas plasmáticas e leucócitos deixem a circulação.
3. Emigração de leucócitos e seu acúmulo no foco de lesão.

Exsudação, transudato, edema e pus

Exsudação — extravasamento de líquido, proteínas e células sanguíneas do sistema vascular para o tecido ou cavidades corporais.

Exsudato — líquido extravascular com alta concentração de proteínas e restos celulares e com densidade > 1,020 (consequência da alta permeabilidade vascular).

Transudato — líquido extravascular pobre em proteína (maior parte albumina), densidade < 1,012, resultante do desequilíbrio hidrostático.

Edema — excesso de líquido no interstício ou cavidades (pode ser transudato ou exsudato).

Pus — exsudato purulento (rico em leucócitos) e restos de células.

Alterações vasculares

Vasodilatação: alterações no fluxo e calibre dos vasos sanguíneos. Aumenta a chegada de sangue arterial: calor e rubor. É importante para trazer leucócitos e componentes plasmáticos ao local. Alentecimento da circulação e estase.

Aumento da permeabilidade vascular

Aumento da permeabilidade vascular: mediadores químicos promovem contração das células endoteliais, permitindo a saída de líquido, proteínas e leucócitos: edema (tumor). Desequilíbrio entre as pressões hidrostática e coloidosmótica. Diminuição da pressão osmótica intravascular devido à perda de proteínas do plasma. Aumento da pressão hidrostática devido ao aumento do fluxo sanguíneo. Formação de lacunas endoteliais (ocorrem devido à ação dos mediadores químicos).

Mecanismos de extravasamento vascular na inflamação aguda

Mecanismos:

• Lacunas (contração endotelial) — vênulas e mediadores vasoativos (histamina, leucotrienos).
• Lacunas (reorganização citoesquelética) — citocinas, hipóxia, vênulas.
• Direta — arteriolas, capilares e vênulas; toxinas, queimaduras e substâncias químicas podem causar lesão endotelial direta.
• Lesão dependente de leucócitos — principalmente vênulas e capilares pulmonares; resposta tardia.
• Aumento da transcitose — vênulas.

Eventos celulares: extravasamento e migração leucocitária

Migração leucocitária — Extravasamento leucocitário:

1. Na luz do vaso: marginação, rolagem, ativação, aderência.
2. Transmigração através do endotélio (diapedese).
3. Migração nos tecidos intersticiais em direção a um estímulo quimiotático.

Aderência e transmigração

Aderência e transmigração: são determinadas basicamente pela ligação de moléculas de adesão complementares nas superfícies leucocitárias e endoteliais. Os mediadores químicos afetam esses processos modulando a expressão superficial ou a avidez dessas moléculas de adesão.

1. Ativação endotelial — mediadores presentes nos locais inflamatórios aumentam a expressão das moléculas de aderência.
2. Rolagem — adesão inicial rápida e relativamente frouxa.
3. Aderência firme — os leucócitos são ativados por quimiocinas ou outros agentes, aumentando a avidez da ligação.
4. Transmigração

Quimiotaxia

Quimiotaxia — após o extravasamento, os leucócitos emigram nos tecidos em direção ao local da lesão.

Fagocitose

Fagocitose — evento em que ocorre o englobamento de partículas estranhas, microrganismos ou restos celulares pelos fagócitos. Objetivo: destruir o agente agressor ou retirar restos necróticos e substâncias estranhas. Fagócitos: neutrófilos, macrófagos e eosinófilos.

Etapas da fagocitose

1. Reconhecimento e fixação — opsoninas: fragmento Fc da imunoglobulina (IgG), C3b e C3bi, lectinas (ligam-se às paredes celulares bacterianas). Receptores correspondentes: FcγR, CR1, CR2 e CR3, C1q.
2. Engolfamento.
3. Destruição ou degradação.

Classificação dos mediadores químicos plasmáticos

Mediadores plasmáticos:

• Sistema de coagulação: a ativação da cascata de coagulação no tecido resulta em deposição de fibrina que delimita o local da inflamação e limita a expansão do agente agressor. Funciona como suporte para a movimentação dos fagócitos.
• Sistema fibrinolítico: os fibrinolíticos regulam a deposição de fibrina.
• Sistema de cininas: bradicininogênios são ativados à bradicinina — potente vasodilatador que aumenta a permeabilidade vascular e induz a dor (latejante).
• Sistema complemento: a ativação da cascata de complemento no tecido gera fragmentos ativos com funções biológicas, tais como:
  • C3b: opsonização.
  • C3a, C4a e C5a: degranulação de mastócitos — causam vasodilatação e aumentam a permeabilidade vascular.
  • C5a: quimiotaxia e estimula leucócitos a liberarem mediadores químicos.

Mediadores químicos celulares

Mediadores celulares:

Pré-formados

Existem armazenados dentro de determinadas células:

• Aminas vasoativas:
  • Histamina: liberada por mastócitos (principalmente) — promove vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular logo que ocorre a injúria tecidual.
  • Serotonina: liberada por plaquetas — vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular.
• Enzimas lisossomais: liberadas quando há morte de fagócitos no local da inflamação — aumentam a permeabilidade vascular, são quimiotáticas e causam lesão tecidual.

Recém-sintetizados

Recém-sintetizados: são sintetizados e liberados no momento da inflamação:

• Metabólitos do ácido araquidônico: prostaglandinas (PG), leucotrienos (LT) e lipoxinas (LX). As prostaglandinas causam vasodilatação e aumentam a permeabilidade vascular. PGE2 está associada à dor. Prostaglandinas hipotalâmicas causam febre.
• Óxido nítrico (NO): gás solúvel com meia-vida de segundos — liberado especialmente pelo endotélio e macrófagos, causando vasodilatação e contribuindo para a destruição celular e bacteriana (intermediário para formar radicais livres). Reduz a agregação e aderência plaquetária. Sua redução promove rolagem e aderência de leucócitos.