Propriedades do Mastruz como Anti-helmíntico

Faculdade de Medicina Estácio de Juazeiro do Norte

Curso: Farmácia

Propriedades Químicas e Farmacológicas do Mastruz (Dysphania ambrosioides L.) como Anti-helmíntico.

Nome: José Danúbio Soares da Silva

Juazeiro do Norte

2017

Sumário

1. Introdução..1

2. Referencial Teórico..3

2.1. Descrição Botânica..4

2.1.2. Utilização Popular..4

2.2. Parasitas: Leishmaniose Visceral e Tegumentar..5

2.3. Composição Química..6

2.3.1. Características Químicas do Ascaridol..7

2.4. Ação Farmacológica..8

3. Conclusão..9

Referências..10

1. Introdução

O uso de espécies vegetais para a cura de doenças e sintomas remonta ao início da civilização e, em várias culturas, produtos botânicos eram empregados para essa finalidade (Halberstein, 2005; Luca et al., 2014). O Dysphania ambrosioides é nativa da América Central e do Sul, originária, provavelmente, do México. Tem crescimento espontâneo em regiões de clima tropical, subtropical (principalmente América e África) e temperado (desde o Mediterrâneo até a Europa Central) (Kismann, 1991).

No Brasil é extensa a sua distribuição, com ocorrência em quase todo o território. A espécie é uma erva perene ou anual, que atinge até 1 m de altura, em média, sendo bastante ramificada. As folhas são alongadas, alternas, pecioladas e possuem tamanho diverso. As folhas menores ficam localizadas na parte superior da planta e as folhas maiores na parte inferior. As flores são pequenas, verdes, dispostas em espigas axilares densas. Produz inúmeras sementes esféricas, pretas e ricas em óleo. Tem odor forte, desagradável e característico (Lima et al., 2006; Sousa et al., 2004).

De acordo com a Organização Mundial de Saúde (OMS), as espécies vegetais são a melhor e maior fonte de fármacos para a humanidade. Estudos etnobotânicos têm demonstrado o uso popular de plantas no tratamento das leishmanioses tanto por via oral, como na aplicação tópica sobre as lesões cutâneas (França et al., 1993; 1996; Mathias; Emily, 1993; Silva et al., 1995; Moreira et al., 2002). Muitos vegetais apresentam em sua composição substâncias das classes dos alcaloides, terpenos, lignanas, chalconas, flavonoides e lactonas sesquiterpênicas, compostos descritos na literatura como eficazes na atividade leishmanicida e/ou anti-Leishmania (Iwu et al., 1994; Queiroz et al., 1996; Torres-Santos, 1999; Kam et al., 1999; Roxa et al., 2005).

No Brasil ocorre em todo o território, tanto a leishmaniose visceral (LV) como a leishmaniose tegumentar americana (LTA), as quais são endêmicas nas regiões Norte e Nordeste, devido principalmente às características econômicas e culturais dessas populações, predominando principalmente nos estados da Bahia, Ceará, Piauí e Maranhão (Ministério da Saúde, 2000; Rath et al., 2003).

Adicionalmente, a espécie também é usada no Brasil como antifúngico (Fenner et al., 2006), para inflamação uterina e inflamações em geral (Ramos et al., 2011; Cartaxo et al., 2010), e como antibiótico e expectorante (Souza & Felfili, 2006). Em regiões endêmicas de leishmaniose, a população frequentemente utiliza suas folhas no tratamento tópico das úlceras provocadas pela doença (França et al., 1996).

Desde 1900 o óleo essencial é utilizado por pacientes para tratar vermes (Levy, 1914). Só no Brasil, entre os anos 1916 e 1921, mais de 1 milhão de pessoas receberam tratamento com o óleo de C. ambrosioides, administrado pelo Conselho Internacional de Saúde em conjunto com o governo brasileiro (Smillie & Pessoa, 1924). No entanto, foram registradas ocorrências de alguns acidentes fatais, resultantes da ingestão de altas doses do óleo. Por isso, o desenvolvimento de novos anti-helmínticos mais seguros e eficazes levou ao declínio da sua produção comercial (Paget, 1926).

Diante da necessidade de identificar novos compostos anti-Leishmania mais eficazes e menos tóxicos em relação às drogas convencionais, pesquisadores têm buscado o isolamento de substâncias a partir de espécies vegetais, particularmente aquelas já utilizadas terapeuticamente pelas populações de áreas endêmicas para a doença. Até o presente momento, substâncias pertencentes a diversas classes, como a de alcaloides, terpenos, flavonoides, benzopirenos, compostos fenólicos e lactonas sesquiterpênicas possuem comprovada atividade anti-Leishmania (Carvalho et al., 2001; Iwu et al., 1994; Roxa et al., 2005).

2. Referencial Teórico

Monzote et al. (2007a) avaliaram a utilidade da combinação do óleo essencial das partes aéreas de C. ambrosioides com fármacos usados atualmente sobre as formas promastigotas de Leishmania amazonensis. Foi verificada uma atividade sinérgica entre o óleo e pentamidina. Contudo, foi encontrado um efeito indiferente na combinação com antimoniato de meglumina e com anfotericina B.

Tapondjou et al. (2002) encontraram que o efeito do óleo essencial das folhas de C. ambrosioides sobre a porcentagem de mortalidade de 6 espécies de insetos após 24 h de exposição em discos de papel de filtro foi dose-dependente. Na dose de 0,2 μl/cm² a mortalidade foi maior do que 80% para todos os insetos, com exceção de Callosobruchus maculatus e Sitophilus zeamais. Neste caso, o gorgulho-do-milho foi o menos susceptível ao óleo, pois a mortalidade foi de apenas 5%.

Monzote et al. (2007b) verificaram uma possível toxicidade do óleo essencial de C. ambrosioides, que foi administrado em camundongos infectados com Leishmania amazonensis pelas vias intraperitoneal, oral e intralesional. Foram examinados peritônio, baço, pâncreas, estômago, rim, fígado, as faces do diafragma, coração e pulmões. A administração intraperitoneal causou pequenos abscessos na cavidade peritoneal, enquanto que as administrações via oral e intralesional não mostraram sinais de toxicidade. Os autores afirmam que a reduzida toxicidade do óleo essencial quando administrado por via oral facilita o tratamento em longo prazo e que, a fácil extração do óleo e a relação custo-efetividade em relação aos fármacos disponíveis, são importantes considerações para levar em conta nos países em desenvolvimento.

Koba et al. (2009) avaliaram o potencial citotóxico do óleo essencial das folhas e inflorescências de C. ambrosioides e de seus 4 principais constituintes de origem comercial contra uma linhagem de queratinócitos humanos. O óleo essencial apresentou uma moderada toxicidade, com IC50 de 700 μl/ml. O padrão comercial puro neral mostrou a maior toxicidade, com IC50 de 100 μl/ml. Os outros padrões, geraniol, ascaridol e ρ-cimeno, aparentemente não foram tóxicos (IC50 > 100 μl/ml), mostrando o importante papel desempenhado pelo neral para a toxicidade geral do óleo.

Borges et al. (2012) compararam a atividade tripanocida e a toxicidade do óleo essencial de C. ambrosioides para células de mamífero. O óleo não apresentou toxicidade contra as células de mamífero e ainda foi mais efetivo contra as formas tripomastigotas.

2.1. Descrição Botânica

O Dysphania ambrosioides é conhecido popularmente como mastruz e pertence à família Chenopodiaceae. É endêmica na América do Sul, e foi inicialmente introduzida na América Central e Norte, Europa e África (Habermehl e Fliegner, 1998). É uma planta aromática arbustiva perene de 40 a 80 cm de comprimento, apresentando folhas alternadas, alongadas, lanceoladas, pilosas e pecíolo curto (Jorge et al., 1986). As flores são muito pequenas e esverdeadas. O cálice persistente inclui o fruto e as sementes pretas (Gadano, Gurni, Carballo, 2006).

2.1.2. Utilização Popular

No Brasil, as folhas de C. ambrosioides são muito utilizadas como suco no tratamento de várias enfermidades (Pereira, Oliveira, Lemos, 2004). Os índios Tapebas no Ceará utilizam as folhas maceradas no tratamento de pneumonia e fraturas (Morais et al., 2005). Na Paraíba, o chá das folhas desta planta é indicado no tratamento de nematodíases, gripe, tosse e catarro (Tôrres et al., 2005).

2.2. Parasitas: Leishmaniose Visceral e Tegumentar

A leishmaniose visceral, dada a sua incidência e alta letalidade, principalmente em indivíduos não tratados e crianças desnutridas, é também considerada emergente em indivíduos portadores da infecção pelo vírus da imunodeficiência adquirida (HIV), tornando-se uma das doenças mais importantes da atualidade. Na área urbana, o cão (Canis familiaris) é a principal fonte de infecção. A enzootia canina tem precedido a ocorrência de casos humanos e a infecção em cães tem sido mais prevalente do que no homem. No ambiente silvestre, os reservatórios são as raposas (Dusicyon vetulus e Cerdocyon thous) e os marsupiais (Didelphis albiventris). Os vetores da leishmaniose visceral são insetos denominados flebotomíneos, conhecidos popularmente como mosquito-palha, tatukiras, birigui, entre outros. O ciclo biológico do L. longipalpis se processa no ambiente terrestre e compreende 4 fases de desenvolvimento: ovo, larva (com 4 estádios), pupa e adulto. Após a cópula as fêmeas colocam seus ovos sobre um substrato úmido no solo e com alto teor de matéria orgânica, para garantir a alimentação das larvas. Os ovos eclodem geralmente de 7 a 10 dias após a postura. As larvas alimentam-se vorazmente e desenvolvem-se em média entre 20 a 30 dias, de acordo com as condições do meio ambiente e, em condições adversas, as larvas de 4º estádio podem entrar em diapausa, que é a parada do desenvolvimento que possibilita a resistência até um período favorável ao seu desenvolvimento (Ministério da Saúde Secretaria de Vigilância em Saúde Departamento de Vigilância Epidemiológica Manual de Vigilância e Controle da Leishmaniose Visceral 1.ª edição Brasília – DF 2006).

No Brasil, a LTA é uma doença com diversidade de agentes, de reservatórios e de vetores que apresenta diferentes padrões de transmissão e um conhecimento ainda limitado sobre alguns aspectos, o que a torna de difícil controle. Propõe-se a vigilância e o monitoramento em unidades territoriais, definidas como áreas de maior produção da doença, bem como, suas características ambientais, sociais e econômicas, buscando um conhecimento amplo e intersetorial. A L. (Viannia) braziliensis foi a primeira espécie de leishmania descrita e incriminada como agente etiológico da LTA. É a mais importante, não só no Brasil, mas em toda a América Latina. Tem ampla distribuição, desde a América Central até o norte da Argentina. Esta espécie está amplamente distribuída em todo país. (Ministério da Saúde Secretaria de Vigilância em Saúde Manual de Vigilância da Leishmaniose Tegumentar Americana 2.ª edição atualizada Brasília – DF 2010)

2.3. Composição Química

Na literatura a análise do óleo descreve que a composição química do mastruz possui, em média, 60% de (Z)-ascaridol, 18% de (E)-ascaridol e 3% de carvacrol como principais constituintes do óleo essencial desta planta, sendo que os 2 primeiros são identificados na literatura como princípios ativos (Nascimento et al., 2009).

Outros constituintes no identificados no óleo essencial da planta como o α-terpineno, ρ-cimeno, piperitona, ρ-cimen-8-ol, acetato de (Z)-carvila, acetato de (E)-piperitrol, álcool benzílico, α-terpineol, ρ-cresol e ρ-mentha-1,3,8-trieno, todos em menores concentrações (Cavalli, 2004).

Além dos componentes encontrados pelos autores anteriormente citados, o iso-ascaridol e o limoneno também foram descobertos em menores quantidades. De acordo com a literatura a composição química do óleo essencial de C. ambrosioides diverge com relação à percentagem relativa dos compostos devido à localização geográfica e a forma de extração (23, 24, 25).

A ação anti-helmíntica desta erva tem sido destinada ao ascaridol, constituinte prevalecente do óleo essencial. Entretanto, este óleo não tem sido constantemente empregado na medicina humana, em consequência da sua toxicidade para mamíferos (Macdonald et al., 2004). As características biológicas de Dysphania ambrosioides L. vêm, contudo, sendo investigadas em extratos da planta, envolvendo o extrato aquoso (Almeida et al., 2007).

2.3.1. Características Químicas do Ascaridol

Imagem retirada da internet: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/image/fl.html?id=10545

Nome da IUPAC: 1-metil-4-propan-2-il-2,3-dioxabiciclo [2.2.2] oct-5-eno

Fórmula Molecular: C₁₀H₁₆O₂

Peso Molecular: 168,236 g/mol

Grupo Funcional: Peróxido

Aplicações: Medicamentos (anti-helmíntico)

O ascaridol é um composto orgânico natural classificado como um monoterpeno bicíclico que possui um grupo funcional de peróxido de ponte incomum. É o principal constituinte do óleo do chá mexicano (Dysphania ambrosioides, anteriormente Dysphania ambrosioides). É um líquido incolor que é solúvel na maioria dos solventes orgânicos. Como outros peróxidos orgânicos de baixo peso molecular, é instável e propenso à explosão quando aquecido ou tratado com ácidos orgânicos. O ascaridol pertence à família dos monoterpenos bicíclicos. Estes são monoterpenos contendo exatamente 2 anéis, que são fundidos um ao outro (PubChem, 2005).

2.4. Ação Farmacológica

O mecanismo pelo qual C. ambrosioides leva à redução das taxas de infecção de macrófagos por Leishmania spp. ainda não é totalmente conhecido. Sabe-se que a ativação de macrófagos é fundamental no controle da infecção por Leishmania, uma vez que o parasita prolifera preferencialmente no interior destas células. Um dos mecanismos essenciais para a eliminação destes parasitas pelos macrófagos é a produção de metabólitos tóxicos como ânion superóxido (O2-), peróxido de hidrogênio (H2O2) e óxido nítrico (NO).

Em contrapartida, Monzote et al. (2007) observaram redução de 50% na infecção de macrófagos por amastigotas de L. donovani quando estes foram tratados com 5 μg/ml do óleo essencial de C. ambrosioides por 48 horas após a infecção. Em macrófagos pré-tratados com a mesma dose do óleo essencial por 24 horas e posteriormente infectados com L. donovani, foi evidenciada inibição de 17,6% na atividade fagocítica. Assim, o óleo essencial levou a uma redução da taxa de infecção mesmo diante da inibição da atividade macrofágica, indicando que a atividade anti-Leishmania de C. ambrosioides pode estar também relacionada a um efeito tóxico.

3. Conclusão

Diante dos dados obtidos da literatura, conclui-se que a utilização abrangente da espécie Dysphania ambrosioides L. encontra respaldo em vários estudos científicos. Porém, mais estudos ainda devem ser efetuados para avaliar outras atividades farmacológicas, estabelecer os compostos responsáveis por tais atividades e seus mecanismos de ação.

Por ser uma planta de grande interesse medicinal e, uma vez que as atividades biológicas estão relacionadas com a presença de metabólitos secundários, são necessários mais estudos sobre os fatores que afetam a composição do óleo essencial de C. ambrosioides. Os resultados são importantes para a obtenção de plantas com maior acúmulo de compostos de interesse e também para a otimização de técnicas de colheita, pós-colheita e extração, tendo em vista a aplicação comercial da planta, já que a variabilidade no teor dos constituintes majoritários e/ou ativos é uma das principais dificuldades de desenvolvimento.

Referências

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