Química Farmacêutica: Estrutura e Design de Fármacos

Fundamentos de Química Farmacêutica e Design de Fármacos

HOMO/LUMO e QSAR

HOMO/LUMO: O orbital HOMO cede elétrons para o LUMO. Quanto menor a distância energética entre HOMO e LUMO, mais rápida e fácil ocorre a reação.

QSAR (Relação Quantitativa entre Estrutura e Atividade): Estuda a relação entre a estrutura química e a atividade biológica. Quanto menor a concentração necessária do fármaco, maior é a sua potência.

• Série congênere: Interpretação dos descritores.
• Parâmetros: Mínimo de 1 parâmetro para cada 5 moléculas.
• Variação: Moléculas com grande variação nos valores dos parâmetros.

Interações Fármaco-Receptor

Receptores principais: Ácidos nucleicos, proteínas, canais iônicos e enzimas.

Principais tipos de interação:

• Ligação covalente
• Ligação iônica
• Ligação de hidrogênio

Agentes Colinérgicos

Obtidos de dois modos:

1. Estímulo de receptores colinérgicos: Colinérgicos diretos.
2. Inibição da acetilcolinesterase: Colinérgicos indiretos.

Ação da Acetilcolina: A diferença entre a acetilcolina e o carbacol reside nos grupos éster e carbamato. O grupo NH₂ do carbacol impede a ação da acetilcolinesterase, pois possui dois elétrons excedentes na região que são atraídos pelo oxigênio, dificultando a hidrólise enzimática.

REA dos Opioides (Relação Estrutura-Atividade)

• O nitrogênio deve estar ionizado em pH fisiológico (7,4).
• O pKa deve estar entre 7,8 e 9.
• O anel aromático e as hidroxilas ligadas a ele são fundamentais para a atividade.

Modificações Moleculares

• Simplificação: Retirada de grupos para simplificar a molécula e verificar a atividade biológica (Ex: Morfina e codeína).
• Adição molecular: Adição de moléculas por ligações fracas, não necessariamente iônicas (Ex: Benzetacil).
• Hibridação: Junção de fragmentos de duas moléculas com alvos diferentes para efeito sinérgico via ligações covalentes.
• Replicação: Multiplicação de partes ou moléculas em um composto (Ex: Simeticona).
• Abertura de anel: Aumenta a flexibilidade molecular pela abertura de cadeias cíclicas (Ex: Pentoxifilina).
• Fechamento de anel: Conversão de cadeia aberta em estrutura cíclica para conferir seletividade ao receptor.
• Vinilogia: Introdução de sistemas de duplas ligações (ressonância). São suscetíveis à degradação e têm atividade difícil de prever.
• Grupos volumosos: Introduzidos para:
  • Conversão agonista/antagonista: A acetilcolina é agonista natural; a propantelina é antagonista (impede a entrada do agonista).
  • Bloqueio de ação enzimática: Ex: Penicilina e nafcilina. O impedimento estérico pelo aumento do volume impede a ação da beta-lactamase.
  • Antidepressivos tricíclicos: Menos utilizados atualmente devido aos efeitos colaterais.
• Homologia: Extensão ou diminuição da cadeia carbônica.
• Bioisosterismo: Substituição de grupos com configurações estéricas ou eletrônicas semelhantes para otimizar propriedades farmacológicas.

Agonistas Adrenérgicos e Metabolismo

Exemplos: Norepinefrina e epinefrina.

Metabolismo das Catecolaminas: No isoproterenol e dicloroisoproterenol, ocorre a troca de OH⁻ por Cl⁻ para impedir a ação da COMT, aumentando a meia-vida, embora a MAO continue agindo na amina.

Latenciação e Pró-fármacos

Produção de compostos que sofrem biotransformação antes de exercerem efeito. Ex: Estratégia do "Cavalo de Troia".

Pró-fármaco: Forma latente → Liberação química ou enzimática → Ação e eliminação.

Barreiras visadas: Biodisponibilidade, tempo de ação, toxicidade, seletividade e formulação (lipofilicidade).

• Reação de esterificação: Formação de éster.
• Reação de formação de amida: Formação de amida (NH-CH₃).
• 6-azauridina: Antineoplásico com baixa biodisponibilidade oral. Ao se tornar triacetato de azauridina (pró-fármaco), melhora a permeabilidade.
• Enalapril: Pró-fármaco que gera o ácido enalaprílico (forma ativa).
• 6-acetilmorfina: Mais lipofílica e biodisponível (5x mais ativa que a morfina).
• Heroína: Alta biodisponibilidade e distribuição, com liberação lenta.
• Codeína: Éter (H₃C-O) de difícil liberação, mas muito utilizada.

Pró-fármaco Recíproco: Quando dois fármacos são transportadores um do outro (Ex: Benorilato = Paracetamol + Ácido Acetilsalicílico). Requer avaliação de sinergismo e dose.

Bioprecursor: Não possui transportador; sofre modificação in vivo.

Quimioterápicos e Antibacterianos

Substâncias com ação seletiva sobre organismos invasores.

Alvos dos Antibacterianos:

1. Inibição da síntese da parede celular: Penicilinas, Cefalosporinas e Glicopeptídeos.
2. Inibição da síntese proteica: Cloranfenicol, Tetraciclinas e Macrolídeos.
3. Atuação no DNA/RNA: Quinolonas.

Penicilinas e Cefalosporinas: Possuem anel beta-lactâmico. O anel de 5 membros (penicilina) é mais instável e reativo que o de 6 membros (cefalosporina).

Mecanismo da Penicilina: Inibe a transpeptidase (PBP). A penicilina mimetiza o cofator D-Ala-D-Ala; a PBP ataca o anel beta-lactâmico em vez de formar o peptideoglicano, impedindo a formação da parede celular bacteriana.

Problemas de Resistência: Inativação pela beta-lactamase (PBP modificada) ou inativação ácida no estômago. Soluções incluem o uso de grupos volumosos ou inibidores como o Ácido Clavulânico e Sulbactam.

Antifúngicos e Antineoplásicos

• Antifúngicos Poliênicos: Desabilitam a membrana (Ex: Nistatina).
• Inibidores de Triazóis: Inibem a enzima 14-alfa-esterol desmetilase.
• Antineoplásicos:
  • Derivados de tetraciclinas: Intercalam-se no DNA (Ex: Doxorrubicina).
  • Agentes Alquilantes: Ligações cruzadas no DNA (Mostardas nitrogenadas e derivados de platina).
  • Antimetabólitos: Falsos substratos (Ex: Metotrexato inibe a DHFR; 5-Fluoruracila inibe a TS).

Antivirais

• Inibidores da DNA Polimerase: Citarabina e Trifluoruridina.
• Aciclovir: Bioprecursor que sofre fosforilação tripla. A seletividade ocorre porque a primeira fosforilação depende de uma enzima viral. Possui baixa biodisponibilidade oral por ser muito hidrofílico.
• Fármacos contra HIV: Alvos na Transcriptase Reversa (nucleosídeos e não-nucleosídeos) e Proteases (Ex: Zidovudina).
• Inibidores da Neuraminidase: Impedem a quebra da ligação entre ácido siálico e glicoproteínas, dificultando a disseminação viral.