Farmacocinética e Farmacodinâmica: Guia Completo

Fase Farmacocinética

Reação fase II: faz ligação covalente com grupamentos funcionais (forte), eliminado pela urina e fezes.

Enzimas de conjugação:

• GLICURONIDAÇÃO: Enzima UDP-glicuroniltransferase. Co-fator: UDP glicurônico se liga ao fármaco formando glicuronídeos. Exemplo: bilirrubina (no TGI e fígado, excretada na urina e bile, 80% hemoglobina). Alguns fármacos, quando excretados pela bile, podem retornar à circulação porque a β-glicuronidase separa o ácido glicurônico do fármaco, tornando-o livre novamente.
• SULFATAÇÃO: Enzima SULT (sulfotransferase). Co-fator: 3'-fosfoadenosina-5'-fosfossulfato (PAPS), que conjuga sulfato. 11 isoformas de SULT, sendo a mais importante a SULT1A1 (metaboliza mais fármacos). Exemplo: paracetamol.
• CONJUGAÇÃO (Glutationa): Enzima GST (glutationa-S-transferase). Co-fator: glutationa (se liga ao fármaco para inativá-lo, tornando-o não tóxico e polar).
• N-ACETILAÇÃO: Enzima NAT (N-acetil-transferase). Co-fator: acetil-CoA. No acetilador lento, o fármaco fica mais tempo no organismo, devendo-se reduzir a dose ou aumentar o intervalo.
• METILAÇÃO: Enzima metiltransferase. Co-fator: S-adenosil-metionina (SAM). O produto metilado possui grande especificidade pelo substrato.

Papel do Metabolismo de Fármacos

Causa inativação e eficácia terapêutica, torna o fármaco polar e facilita a eliminação pelos fezes ou rins.

• Metabolismo rápido: ↓ concentração do fármaco, ↓ efeito terapêutico. Acelerado por hiperatividade enzimática ou indução (dieta/ambiente).
• Metabolismo lento: Inibição de enzimas metabolizadoras, fármaco no organismo por mais tempo, efeito terapêutico por mais tempo, concentração maior que a desejada. Pode ser causada pelo uso simultâneo de dois remédios.

Farmacodinâmica: Mecanismo de Ação de Medicamentos

Como agem os fármacos, aspectos moleculares: Onde os fármacos e as substâncias exógenas se ligam. Proteínas alvo para ligação de fármacos: canais iônicos, enzimas, moléculas careadoras.

Canais Iônicos

Atravessam a membrana. O ocorre por difusão simples (a favor do gradiente de concentração). O canal pode estar aberto, inativado ou em repouso. Ocorre por um gradiente eletroquímico (+ concentração para - concentração), sendo seletivos para cátions (+) e ânions (-).

• Canais controlados por voltagem: Só abrem quando a membrana despolariza (canais de Na, K, Ca).
• Canais controlados por ligantes: São ativados pela ligação de um ligante químico e por neurotransmissores rápidos; estimulam a despolarização e abrem o canal.

O fármaco pode se ligar ao sítio receptor (sítio ativo) gerando efeito direto, ou a outras partes da molécula (modulando o canal iônico). Exemplo: anestésico local (depende somente do canal de voltagem) bloqueia a entrada no canal iônico.

Interação:

• Direta: O fármaco se liga ao canal iônico e gera resposta rápida.
• Indireta: O fármaco se liga ao canal iônico, mas a resposta não é imediata, dependendo da atuação de outros mediadores.

Enzimas

• Inibição competitiva: Fármaco e substrato competem pelo sítio ativo da enzima, ↓ velocidade da reação, menos fármaco se liga.
• Inibição não competitiva: Não compete pelo sítio ativo da enzima, liga-se ao sítio alostérico, ↓ atividade enzimática (velocidade).
• Falso substrato: Converte-se em um produto anormal devido a fármacos com estrutura semelhante ao substrato.
• Pró-fármaco: Fármacos que necessitam de enzimas para se tornarem ativos.

Tipos de Receptores

• TIPO I (Receptores Ionotrópicos): Resposta imediata, proteínas de membrana, sítio de ligação, neurotransmissores rápidos, alteram o potencial e a composição iônica. Exemplo: receptor nicotínico da acetilcolina, receptor GABA_A, glicina, receptor do glutamato. Proteinocinases podem atuar em canais iônicos, sendo ativadas pelo receptor tipo II e atuando nos do tipo I adicionando grupo fosfato.
• TIPO II (Receptores Acoplados à Proteína G - GPCR): Receptores metabotrópicos, resposta mais lenta. São receptores de membrana acoplados a sistemas efetores intracelulares por uma proteína G. Uma célula pode ter cerca de 20 GPCRs. Exemplos: receptores para vários hormônios, receptores muscarínicos para acetilcolina, receptores adrenérgicos, receptores de opióides, receptores de aminoácidos (GABA-B, glutamato).
• PROTEÍNA G: Englobam uma família de proteínas ancoradas à membrana interna da célula. Função: atuam como transdutores celulares (identificam o receptor ativado e propagam a mensagem para o meio intracelular). Subunidades: $\alpha, \beta, \gamma$. Subtipos: Gs, Gi, Go, Gq. Alvos da proteína G: adenil-ciclase (Gs - mensageiro AMPc), Fosfolipase C (Gq - mensageiro inositol-trifosfato e diacilglicerol), Canais iônicos (canais de Na e K).
• AMPc: Nucleotídeo sintetizado no interior da célula a partir do ATP por ação da enzima ancorada à membrana adenilil-ciclase. Regula muitos aspectos da função celular (metabolismo energético, divisão e diferenciação celular, transporte de íons, canais iônicos, proteínas contráteis no músculo liso). Inativação por fosfodiesterases (degradam o AMPc).
• Fosfolipase C: Atua no fosfolipídeo da membrana e degrada fosfatidilinositol 4,5-difosfato, convertendo-o em diacilglicerol + inositol 1,4,5-trifosfato (exemplo: receptores $\alpha_1$ da norepinefrina).
• TIPO III (Receptores Ligados a Cinases): Afetam a transcrição gênica, presentes na membrana da célula. Adicionam fosfato a proteínas no citoplasma, alterando a função da proteína e a interação dela com outras proteínas. Principais tipos:
  • Receptores tirosina cinase: Adicionam fosfato à tirosina no substrato (ex: receptores de insulina).
  • Receptores serina/treonina cinase: Fosforilam resíduos de serina e/ou treonina (ex: fator de transformação do crescimento).
  • Receptores de citocinas: Não têm enzima ligada diretamente, ativam proteinocinases citosólicas (ex: receptores de citocinas, hormônio do crescimento).
  • Receptores associados a guanilil-ciclase: Regulam a formação de GMPc, ligados a domínios intracelulares, regulam coagulação e músculo liso.
• TIPO IV (Receptores Nucleares): Maioria no citoplasma, ficam ligados a proteínas para permanecerem inativados (ex: receptores para hormônios esteróides e tireoidianos, receptor de vitamina D e retinóides). Classe I: receptores para hormônios esteróides. Classe II: receptores para lipídeos. Classe III: papel na sinalização endócrina.

Dessensibilização e Afinidade

Dessensibilização: ↓ resposta do fármaco de uso contínuo, podendo ocorrer por inacessibilidade temporária do receptor ou redução na síntese de receptores. Retirar o fármaco por curto ou longo período pode reverter.

• Homóloga: Afeta a resposta desencadeada apenas pelo receptor estimulado.
• Heteróloga: Atua em vários receptores ou em via comum a muitos receptores.
• Supersensibilidade: ↑ da resposta do receptor ao agonista endógeno (ex: propanolol). O ideal é reduzir gradativamente a dose.

Afinidade: Ligação do fármaco com o receptor.
Eficácia: Produção de resposta, concentração eficaz do fármaco para se ter 50% da resposta máxima.

• Agonista pleno: Eficácia total.
• Agonista parcial: 50% ativo e 50% não; mesmo usando alta concentração não tem resposta máxima, apenas submáxima.
• Antagonista competitivo:
  • Reversível: Ligação mais fraca; se aumentar a substância agonista endógena, o agonista endógeno ganha.
  • Irreversível: Ligação mais forte, não competitivo; mesmo quando se aumenta o agonista, ele não se desloca, só se desfaz com o tempo.
• Antagonista alostérico: Liga-se a um sítio diferente (sítio alostérico), ↓ afinidade do sítio ativo pelo agonista.

Neurotransmissores

Neurônios colinérgicos liberam neurotransmissores $\rightarrow$ Acetilcolina (ACh). Atuam no SNC e também no SNA (simpático e parassimpático). Neurônios pré-ganglionares sempre liberam ACh; neurônios pós-ganglionares do SNA parassimpático liberam ACh, e no SNA simpático liberam noradrenalina.

Síntese e Degradação da Acetilcolina

A enzima que sintetiza é a colina acetiltransferase, ocorrendo no terminal axônico; porém, é no interior do nervo que deve haver colina + Acetil-CoA. Canais de cálcio controlados por voltagem são abertos; a entrada de íons cálcio estimula a exocitose de vesículas pré-sinápticas que contêm ACh, a qual é consequentemente liberada na fenda sináptica.

Uma vez liberada, a ACh deve ser removida rapidamente para permitir que ocorra a repolarização. Essa etapa, a hidrólise (DEGRADAÇÃO), é realizada pela enzima acetilcolinesterase, liberando acetato + colina.

Receptores Colinérgicos

A ACh é amplamente distribuída no cérebro, possuindo efeitos excitatórios e inibitórios:

• Efeito excitatório e rápido (abertura de canal iônico controlado por ligante) = Receptores Nicotínicos (Receptor Tipo I). Possui 3 classes: musculares, ganglionares e do SNC.
  • Receptores musculares (junção neuromuscular esquelética).
  • Receptores ganglionares.
  • Receptores do SNC.
• Efeito inibitório = Receptores Muscarínicos (Receptores acoplados à proteína G - Tipo II). Possuem 5 subtipos:
  • M1, M3, M5 (Excitatórios) $\rightarrow$ Acoplados ativam proteína Gq, formam IP3 e diacilglicerol, ↑ concentração intracelular de Ca.
  • M2, M4 (Inibitórios) $\rightarrow$ Acoplados ativam proteína Gi, inibem a adenilato-ciclase, ↓ formação de AMPc, ↓ abertura de canais de Ca.

Função: Aprendizado, memória, controle motor, despertar.

Efeitos dos Agonistas Muscarínicos da ACh

• Efeitos cardiovasculares (M2): Vasodilatação generalizada, ↓ frequência cardíaca, ↓ força dos átrios, ↓ pressão arterial.
• Efeitos sobre o músculo liso (M3): Contração do músculo liso (excretor/vasos), ↑ atividade peristáltica do TGI, contração da bexiga e do músculo liso dos brônquios.
• Efeitos sobre secreções (M3): Estimulação de glândulas exócrinas, ↑ secreção sudorípara, salivar, brônquica e lacrimal.
• Efeito sobre o olho (M3): Nervos parassimpáticos, inervação do músculo constritor da pupila e ciliar.
• Efeitos no cérebro: Agonista muscarínico que atravessa a barreira hematoencefálica (M1), ↑ atividade locomotora (M4), hipotermia e tremores (M2).