Imunologia dos Transplantes: Mecanismos de Rejeição e Prevenção

Células T citotóxicas (CTLs) reconhecem moléculas alogênicas do MHC no enxerto. Quando os aloantígenos do enxerto são apresentados por via indireta, as células T CD4+ constituem a principal população responsiva. Essas células T podem entrar no enxerto juntamente com as células apresentadoras de antígeno (APCs) do hospedeiro, reconhecer antígenos do enxerto exibidos pelas APCs e secretar citocinas que lesionam o enxerto por uma reação de hipersensibilidade do tipo tardia (DTH).

Vias de apresentação de aloantígeno

• Via direta: APCs do doador apresentam moléculas do MHC alogênicas diretamente às células T do receptor. Esta via é particularmente importante na rejeição aguda mediada por CTLs.
• Via indireta: Os aloantígenos podem ser coletados por APCs do hospedeiro que penetram no enxerto ou residem em órgãos linfóides de drenagem; esses antígenos são processados e apresentados às células T como peptídeos associados a moléculas do MHC próprias. A via indireta tem papel maior na rejeição crônica.

Tipos de rejeição

Rejeição hiperaguda

A rejeição hiperaguda ocorre minutos após o transplante e é caracterizada pela trombose de vasos do enxerto e necrose isquêmica. É mediada por anticorpos circulantes específicos para antígenos nas células endoteliais do enxerto, presentes antes do transplante — possivelmente por transfusões prévias ou sensibilização por aloantígenos. Esses anticorpos ligam-se a antígenos no endotélio vascular do enxerto, ativam o sistema do complemento e a cascata de coagulação, levando à lesão endotelial e à formação de coágulos. Essa rejeição é a principal barreira ao xenotransplante.

Rejeição aguda

A rejeição aguda ocorre dias ou semanas após o transplante e é a principal causa de falha precoce do enxerto. É mediada principalmente por células T que reagem contra aloantígenos do enxerto. Essas células T podem ser CTLs, que destroem diretamente as células do enxerto, ou células T auxiliares que reagem contra células nos vasos do enxerto, levando a lesão vascular. Anticorpos também contribuem para a rejeição aguda, especialmente na componente vascular dessa reação. A terapia imunossupressora atual destina-se a evitar e reduzir a rejeição aguda mediada por células T.

Rejeição crônica

A rejeição crônica é uma forma indolente de lesão do enxerto que ocorre por meses ou anos e leva à perda progressiva da função do enxerto. Pode manifestar-se como fibrose ou estenose gradual dos vasos do enxerto (arteriosclerose do enxerto). Acredita-se que as células T, reagindo contra aloantígenos do enxerto e secretando citocinas, estimulem a proliferação e as atividades de fibroblastos e de células musculares lisas vasculares no enxerto.

Mecanismos efetores

A rejeição do enxerto é mediada por células T, incluindo CTLs que destroem as células do enxerto e células T auxiliares que causam reações DTH, e por anticorpos (Ac).

• Anticorpos pré-existentes causam rejeição hiperaguda, com trombose de grandes vasos.
• Células T alorreativas e anticorpos produzidos em resposta ao enxerto causam lesão da parede dos vasos sanguíneos e morte de células parenquimatosas (rejeição aguda).
• A rejeição crônica é caracterizada por fibrose e anormalidades vasculares (arteriosclerose acelerada) que podem representar uma reação DTH crônica nas paredes arteriais.

Alvos moleculares

Os principais alvos moleculares na rejeição do transplante são as moléculas do MHC alogênicas de classes I e II.

Prevenção e tratamento

A base da prevenção e do tratamento da rejeição de transplantes de órgãos é a imunossupressão, desenvolvida primeiramente para inibir a ativação das células T e suas funções efetoras. A imunossupressão pode incluir:

• drogas citotóxicas;
• agentes imunossupressores específicos (por exemplo, ciclosporina, que bloqueia a síntese de citocinas pelas células T);
• anticorpos anti‑células T;
• drogas anti‑inflamatórias, como corticosteroides, frequentemente usadas em combinação com imunossupressores para inibir a síntese de citocinas por macrófagos.

A rejeição pode ser prevenida ou tratada pela imunossupressão do hospedeiro e pela minimização da imunogenicidade do enxerto.

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