Metabolismo de Lipídios: Digestão, Transporte e Bioquímica

Colecistocinina (CCK)

A Colecistocinina ou CCK é um hormônio produzido pelo trato digestivo (intestino delgado). Tem papel fundamental na digestão de proteínas e gorduras, além de possuir efeito sobre o cérebro, gerando sentimentos de saciedade. A Colecistocinina estimula o corpo a produzir mais bile, juntamente com enzimas digestivas. O trato digestivo produz esses hormônios quando as gorduras são detectadas.

Ácidos Graxos

Ácidos graxos com cadeia curta e média não necessitam da participação de micelas para absorção. A digestão dos lipídios inicia-se com a decomposição das gotículas de gordura maiores em gotículas menores, a fim de permitir a ação enzimática. Este processo, denominado emulsificação e que ocorre no intestino delgado, é mediado por sais biliares, derivados do colesterol. Após esta ação, as micelas de gordura formadas sofrem ação das lipases pancreáticas, que são enzimas responsáveis pela digestão dos triacilgliceróis, liberando ácidos graxos livres e 2-monoacilgliceróis. Os produtos da hidrólise dos lipídios podem ser absorvidos no lúmen intestinal. Os ácidos graxos de cadeia longa (>12 carbonos) e os 2-monoacilgliceróis são absorvidos pelos enterócitos (células presentes na mucosa intestinal), principalmente no jejuno e íleo, onde são reesterificados como triacilgliceróis, que necessitam de estruturas denominadas lipoproteínas para que seja realizado o seu transporte para os órgãos. A enzima lipase lipoproteica faz a hidrólise dos triacilgliceróis das lipoproteínas, de maneira similar à lipase pancreática, isto é, libera ácidos graxos para o fígado, músculo e tecido adiposo.

Transporte dos Lipídios

Os lipídios da dieta são emulsificados no duodeno pelos sais biliares e sofrem a ação da lipase pancreática. Os lipídios mais simples são então absorvidos passivamente pelos enterócitos. Nos enterócitos, é sintetizado o Quilomícron (QM), lipoproteína rica em triglicérides (TG). Uma vez secretados na linfa, os quilomícrons adquirem outras apolipoproteínas. Na circulação sistêmica, os triglicérides são hidrolisados pela lipase lipoproteica e os ácidos graxos liberados são utilizados para geração de energia. A partícula resultante, o remanescente de quilomícron (QMrem), é enriquecida e captada pelos receptores de LDL e pela proteína relacionada ao receptor de LDL presentes no hepatócito. O fígado, por sua vez, sintetiza a lipoproteína de densidade muito baixa (VLDL). À semelhança do QM, a VLDL sofre ação da LPL. A partícula resultante, a lipoproteína de baixa densidade (LDL), contém apoB-100 como proteína estrutural e é captada pelos rLDL presentes no fígado e em outros tecidos. Parte da LDL sofre modificações oxidativas e é captada pelo receptor de varredura (SR) presente em macrófagos. Após perda de TG, tanto o QM quanto a VLDL liberam fosfolipídios (PL), colesterol e apoA-I, que se organizam em estruturas discoides que, após ação da enzima lecitina-colesteril-aciltransferase (LCAT), dão origem à lipoproteína de alta densidade (HDL).

Degradação do Quilomícron

Lipases Lipoproteicas são enzimas que atuam sobre lipídios, catalisando reações químicas que estas moléculas possam sofrer. No sistema digestivo humano, ela tem como função, basicamente, transformar lipídios (gorduras) em ácidos graxos e glicerol; isto ocorre quando o pâncreas libera um suco que contém várias enzimas, sendo uma delas a lipase, no intestino delgado.

Destinos dos Ácidos Graxos e do Glicerol

No tecido adiposo, o triacilglicerol é armazenado no citosol das células. Ele serve como um depósito de gordura, prontamente mobilizado como combustível.

Enzima que Degrada os Triacilgliceróis do Tecido Adiposo

Os triacilgliceróis devem ser hidrolisados até ácidos graxos e glicerol para serem mobilizados e lançados para a corrente circulatória (lipólise). Essa hidrólise ocorre no tecido adiposo por ação da lipase hormônio-sensível (LHS), que hidrolisa as ligações éster e separa as partes componentes dos triacilgliceróis.

Degradação de TAG e Hormônios Sinalizadores

A LHS é ativada pelos hormônios glucagon, adrenalina, hormônio de crescimento e corticoides; estes hormônios são ditos lipolíticos. São ativados em situações de estresse, como, por exemplo, jejum ou exercício físico intenso.

Molécula que Transporta os Ácidos Graxos para os Tecidos

Triacilgliceróis (TAG).

Sistema Nervoso e Ácidos Graxos

Por não possuírem mitocôndrias, as células do sistema nervoso não são capazes de fazer oxidação de ácidos graxos. O cérebro não consegue oxidar ácidos graxos diretamente (ele prefere realizar a glicólise aeróbica).

Carnitina

A carnitina é uma molécula produzida pelo organismo, especificamente no fígado e rins, e estocada nos músculos. Sua função é especialmente auxiliar a transformação de gordura em energia (ATP). A carnitina é um componente vital no metabolismo dos lipídios pela produção de ATP por meio da beta-oxidação e subsequente fosforilação oxidativa. É sintetizada a partir de aminoácidos essenciais, a lisina e a metionina, necessitando também de ferro e vitaminas B3, B6 e C. É um composto quaternário de amônia que transporta ácidos graxos de cadeia longa para o interior da mitocôndria, produzindo energia através da beta-oxidação. Na ativação dos ácidos graxos para degradação, estes se ligam à Coenzima A, formando acil-CoA. A partir daí, o acil-CoA pode entrar na mitocôndria através de um sistema de transporte que envolve o uso da carnitina como um carreador do grupo acil. O acil-CoA se transforma em acil-carnitina (ainda na membrana externa da mitocôndria), que é então transportado através das duas membranas internas da mitocôndria até chegar à matriz desta organela. Lá, a acil-carnitina é imediatamente convertida em acil-CoA, podendo este entrar na beta-oxidação.

Produtos da Beta-Oxidação

A beta-oxidação é um processo catabólico de ácidos graxos que consiste na sua oxidação mitocondrial. Eles sofrem remoção, por oxidação, de sucessivas unidades de dois átomos de carbono na forma de acetil-CoA. O ciclo envolve:

• Oxidação: na qual o acil-CoA é oxidado a enoil-CoA, com redução de FAD a FADH2;
• Hidratação: na qual uma dupla ligação é hidratada e ocorre a formação de 3-hidroxiacil-CoA;
• Oxidação: de um grupo hidroxila a carbonila, tendo como resultado uma beta-cetoacil-CoA e NADH;
• Cisão: em que o beta-cetoacil-CoA reage com uma molécula de CoA, formando um acetil-CoA e um acil-CoA que continua no ciclo até ser convertido a acetil-CoA.

Corpos Cetônicos

Em situações de baixa concentração de glicose no sangue (como jejum prolongado), a beta-oxidação é uma alternativa para a produção de energia (pois libera FADH2 e NADH). Consequentemente, há muita produção de acetil-CoA. O Ciclo de Krebs não consegue absorver todo esse substrato, estando prejudicado, uma vez que seus intermediários estão envolvidos na gliconeogênese. Essas moléculas de acetil-CoA se condensam, formando corpos cetônicos; essa condensação acaba liberando Coenzima A, o que é essencial para que haja continuidade no Ciclo de Krebs. Essa produção ocorre principalmente no fígado, que, por sua vez, não possui a capacidade de degradar corpos cetônicos (evitando o ciclo fútil, pois, nesse caso, o fígado realizaria a síntese e a degradação desses corpos, e os outros órgãos não poderiam obter a energia da quebra dessas moléculas). Os corpos cetônicos podem ser usados como fonte de energia no cérebro em casos de desnutrição, nos quais a disponibilidade de glicose é mínima.

Esteatorreia

Esteatorreia é a formação de fezes volumosas, acinzentadas ou claras, que geralmente são malcheirosas, flutuam na água e têm aparência oleosa, ou são acompanhadas de gordura que flutua no vaso sanitário. Ocorre por aumento na quantidade de gordura nas fezes, geralmente definida acima de 6 gramas por dia, causada por má absorção de diferentes etiologias. No intestino delgado, a gordura ingerida (primariamente triglicérides) é digerida por enzimas como a lipase pancreática em moléculas menores, que são absorvidas pela parede intestinal após a formação de micelas pelos sais biliares. Como se trata de um nutriente valioso, geralmente há pouca gordura não digerida nas fezes; a presença de esteatorreia geralmente indica uma doença de má absorção.

Sais Biliares e Vesícula Biliar

A bile é produzida pelo fígado e é armazenada pela vesícula biliar, nos animais que a possuem. Ao ser produzida, segue pelos ductos biliares, passa à vesícula e vai ao intestino, onde emulsiona as gorduras, fazendo com que o pequeno tamanho das partículas lipídicas formadas aumente a área superficial exposta à ação da lipase pancreática; sua coloração geralmente é amarela, apresentando uma tonalidade esverdeada. Cerca de 95% dos sais produzidos pela bile são reabsorvidos e reutilizados.

Entupimento da Vesícula

Sintomas incluem náuseas, vômitos, desconforto abdominal, intolerância a alimentos gordurosos, gases, inchaço, sensação de gosto amargo e dores de cabeça.

Ácidos Graxos que não precisam de Sais Biliares

Ômega 3 e 6.

Síntese de Colesterol e Ácidos Graxos com a Via das Pentoses

O NADPH é importante na síntese de ácidos graxos, colesterol e hormônios esteroides. Essas sínteses ocorrem, principalmente, no fígado, tecido adiposo, glândulas mamárias e córtex suprarrenal. No fígado, entre 20-30% da glicose são oxidadas pela via das pentoses-fosfato.

Fibras e Colesterol

Ocorre a ligação das fibras aos ácidos biliares (ácidos esteroides que agem como detergentes permitindo que enzimas atuem sobre as gorduras), diminuindo o poder de reabsorção desse colesterol. Assim, as fibras são excretadas nas fezes, diminuindo a quantidade de ácidos biliares no ciclo intestino-fígado. São os ácidos graxos de cadeia curta, produzidos pela degradação das fibras pela flora bacteriana no intestino, que incrementariam a degradação do LDL-colesterol sérico (colesterol total encontrado na corrente sanguínea).

Composição das Lipoproteínas

• Quilomícrons: Transporte de triglicerídeos (TG) exógenos – Intestinal (85-95% de triglicerídeos de origem alimentar, pequena quantidade de colesterol livre, fosfolipídios e 1-2% de proteínas);
• Quilomícrons remanescentes: Transporte de colesterol exógeno – Intravascular;
• VLDL: Transporte de triglicerídeos endógenos – Hepático (50% de triglicerídeos, 40% de colesterol e fosfolipídios e 10% de proteínas);
• LDL: Transporte de colesterol aos tecidos – Intravascular (25% desta lipoproteína é composta por proteínas, em particular a Apo B-100 e pequena quantidade de Apo C; o resto é composto por fosfolipídios e triglicerídeos);
• HDL: Transporte de colesterol até o fígado – Intestinal/Hepático/Intravascular (50% por proteínas, 20% de colesterol, 30% de triglicerídeos e vestígios de fosfolipídios).

Degradação de Triglicerídeos por Quilomícrons

Quilomícrons são secretados na linfa e, depois, circulam para a corrente sanguínea. O fígado é outra fonte de ácidos graxos livres no estado alimentado. Os ácidos graxos são provenientes do excesso de carboidratos e aminoácidos. Esses ácidos graxos são ligados em TAG e acondicionados em VLDL, que é secretada na corrente sanguínea. TAG em quilomícrons e VLDL são hidrolisados por lipases localizadas na superfície de células endoteliais de capilares de tecidos, como o adiposo e músculo esquelético. A apoproteína ApoC-II encontrada em quilomícrons e VLDL ativa esse processo.

Formação de LDL

Antes de deixar os hepatócitos (células do fígado), o colesterol incorpora-se nas lipoproteínas VLDL. Estas, na corrente sanguínea, recebem as apoproteínas E e C2 das HDL e, ao passar pelos capilares dos tecidos periféricos, são transformadas em IDL (lipoproteína de densidade intermediária) e depois em LDL.

Consumo de Fibras e Metabolismo

As fibras se ligam aos sais biliares no intestino, diminuindo sua reabsorção, o que resulta em menos colesterol disponível no fígado para a síntese de lipoproteínas. As fibras solúveis são quase completamente fermentadas no cólon, produzindo ácidos graxos de cadeia curta, os quais podem inibir a síntese hepática de colesterol e incrementar a depuração de LDL.

Amônia no Ciclo da Ureia

Por meio das enzimas transaminases, os aminoácidos doam o grupo amônia para o alfa-cetoglutarato, formando-se o glutamato. A enzima glutamato desidrogenase retira o grupo amônia do glutamato, liberando amônia, que entra no ciclo da ureia. O glutamato pode, também, doar o grupo amônia para o oxaloacetato, formando-se o aspartato, que entra no ciclo.

Ciclo da Ureia

O ciclo da ureia ocorre no fígado. Duas reações do ciclo ocorrem na mitocôndria e três reações ocorrem no citosol.

Perguntas e Respostas sobre Fisiologia Biliar

1. Qual a função da vesícula biliar? Qual hormônio estimula sua contração e liberação do seu conteúdo?
Armazenamento da bile. O hormônio estimulador é a Colecistocinina.

Componentes da bile: Água, eletrólitos, bilirrubina, fosfolipídios, colesterol e sais biliares.

Bilirrubina

A bilirrubina é um produto da degradação das hemácias. Estas, quando sofrem hemólise, liberam a hemoglobina. O grupo HEME da hemoglobina perde o seu ferro e passa a se chamar biliverdina. A biliverdina é convertida em bilirrubina, que é transportada até o fígado ligada à albumina. A bilirrubina direta é aquela que passou pelo fígado e sofreu uma conjugação com ácido glicurônico, ficando solúvel e pronta para ser excretada pela bile. A bilirrubina indireta é aquela que veio do grupo HEME da hemoglobina e que precisa ser transportada ligada a uma albumina até o fígado.

Icterícia

Icterícia ocorre quando há o acúmulo de bilirrubina no sangue, deixando os tecidos amarelados. Olhos e pele podem apresentar essa coloração. Doenças hepáticas, cálculos biliares e excesso de hemólise podem levar a estes sintomas.

Alcoolismo e Esteatose Hepática

O etanol precisa sofrer detoxificação no fígado. O fígado, em duas reações, converte o álcool em acetato. Nestas reações químicas, há produção de NADH e acetato. O alcoólatra irá então produzir muito NADH, o qual inibe a oxidação de ácidos graxos no fígado. Além disso, o excesso de acetato estimula a síntese de ácidos graxos pelo fígado. Desta forma, existe um excesso de ácidos graxos no fígado que não podem ser oxidados e acabam acumulando-se na forma de triacilglicerol, originando a esteatose hepática.

Efeitos da Insulina e do Glucagon

A insulina e o glucagon trabalham sinergicamente para manter as concentrações de glicose sanguínea normais.

• Insulina: Uma elevada concentração de glicose sanguínea resulta na secreção de insulina; a glicose é transportada para as células do corpo. A absorção de glicose pelo fígado, rim e células do cérebro é por difusão e não requer insulina.
• Glucagon: Os efeitos do glucagon são opostos àqueles da insulina.

Etapas da Mobilização: 1ª Etapa: Beta-oxidação (4 reações enzimáticas) com remoção sequencial de Acetil-CoA na matriz mitocondrial. Formação de FFA (Free Fatty Acids): 1) Resposta a hormônios; 2) Via cAMP > PKA; 3) PKA fosforila e ativa a lipase sensível a hormônios (HSL); 4) Fosforilação da Perilipina; 5) Liberação da CGI, que se associa e ativa a lipase ATGL (adipose triacilglicerol lipase); 6) A Pi-HSL interage com a gotícula via Pi-perilipina; 7) Ação conjunta da ATGL e Pi-HSL libera ácidos graxos no citoplasma; 8) Os FFA atingem a corrente sanguínea e interagem com a albumina sérica na razão de 10:1. Catabolismo de triacilgliceróis: Ácidos graxos livres seguem pela corrente sanguínea via albumina para o músculo, coração e fígado.

Álcool e Hipoglicemia

O álcool influencia o metabolismo da glicose de várias maneiras em pacientes diabéticos. O álcool atua no fígado, impedindo que haja liberação dos estoques de glicose, o que pode provocar hipoglicemia. O álcool etílico, principal componente das bebidas alcoólicas, é metabolizado no fígado por duas reações de oxidação. Em cada reação, elétrons são transferidos ao NAD+, resultando em um aumento maciço na concentração de NADH citosólico. A abundância de NADH favorece a redução de piruvato em lactato e oxalacetato em malato, ambos intermediários na síntese de glicose pela gliconeogênese. Assim, o aumento no NADH mediado pelo etanol faz com que os intermediários da gliconeogênese sejam desviados para rotas alternativas de reação, resultando em síntese diminuída de glicose. Isto pode acarretar hipoglicemia, particularmente em indivíduos com depósitos exauridos de glicogênio hepático.

O álcool etílico, principal componente das bebidas alcoólicas, é metabolizado no fígado por duas reações de oxidação. Em cada reação, elétrons são transferidos ao NAD+, resultando em um aumento maciço na concentração de NADH citosólico. A abundância de NADH favorece a redução de piruvato em lactato e oxalacetato em malato, ambos intermediários na síntese de glicose pela gliconeogênese. Assim, o aumento no NADH mediado pelo etanol faz com que os intermediários da gliconeogênese sejam desviados para rotas alternativas de reação, resultando em síntese diminuída de glicose. Isto pode acarretar hipoglicemia, particularmente em indivíduos com depósitos exauridos de glicogênio hepático. A mobilização de glicogênio hepático é a primeira defesa do corpo contra a hipoglicemia; assim, indivíduos em jejum ou desnutridos apresentam depósitos de glicogênio exauridos e devem basear-se na gliconeogênese para manter sua glicemia.

Lipoproteínas

Lipídios associados a proteínas são denominados lipoproteínas. As principais são:

• Quilomícrons: Formados no epitélio intestinal, transportam T.A.G. da dieta aos tecidos muscular e adiposo.
• Quilomícrons remanescentes: Pobres em T.A.G. e ricas em colesterol, depositam o material no fígado.
• VLDL: Sintetizadas no fígado para transportar T.A.G. e colesterol endógenos.
• LDL: Transporta colesterol do fígado aos tecidos.
• HDL: Transporta colesterol dos tecidos ao fígado, captando o colesterol disperso na corrente sanguínea.

Aterosclerose: Acúmulo de LDL no sangue.

Questões Complementares

3. De que forma os hormônios glucagon e adrenalina influenciam a mobilização de triacilglicerídeos armazenados nos adipócitos?
O glucagon e a adrenalina ativam a enzima Adenilato ciclase nos adipócitos. Esta enzima converte ATP em AMP-cíclico, que ativa certas quinases, as quais ativam as lipases, resultando na quebra do T.A.G. em glicerol e ácidos graxos.

4. A degradação de triacilglicerídeos presentes nos adipócitos libera glicerol e ácidos graxos. Qual o destino de ambos?
O glicerol pode ser utilizado na via glicolítica para produção de ATP. Os ácidos graxos seguem o caminho da beta-oxidação para também produzir ATP.

6. Quais são os produtos da beta-oxidação? (Refere-se ao Acetil-CoA, FADH2 e NADH).

7. O que são corpos cetônicos? Quando e por que o fígado produz corpos cetônicos?
São combustíveis metabólicos para tecidos periféricos (coração e músculo). São produzidos quando há excesso de acetil-CoA oriundo da beta-oxidação para evitar o desperdício dessa molécula.

8. Por que um paciente diabético, dependente de insulina e não controlado, produz excesso de corpos cetônicos?
Sem insulina, os tecidos não captam glicose eficientemente. Os níveis de malonil-CoA caem, liberando a entrada de ácidos graxos na mitocôndria. A degradação gera excesso de acetil-CoA que, sem intermediários do Ciclo de Krebs (usados na gliconeogênese), é desviado para a produção de corpos cetônicos.

9. Quais as consequências do acúmulo de corpos cetônicos no sangue?
Como são ácidos, sobrecarregam a capacidade tamponante do sangue, reduzindo o pH (acidose metabólica).

10. Como é possível formar quantidades excessivas de triacilglicerídeos se a dieta contiver predominantemente carboidratos? (O excesso de glicose é convertido em acetil-CoA e, posteriormente, em ácidos graxos e TAG via lipogênese).

11. Quais as fontes de obtenção de colesterol? (Dieta/exógena e síntese hepática/endógena).