Opióides, Opiáceos e Doenças Neurodegenerativas

Opióides e Opiáceos

Opiáceos: substâncias que derivam do ópio (alcaloides do ópio), como a morfina, e drogas semissintéticas como a heroína.

Opióides: drogas sintéticas com propriedades semelhantes às dos opiáceos.

Ópio (Papaver somniferum)

Usado desde a antiguidade, onde houve uma parada com o crescimento da Igreja a partir de 400 d.C., sendo retomado em 1500 com os portugueses.

• 1803: Sertürner isola a morfina (a partir do ópio).
• 1895: Heinrich Dreser (Bayer) dilui a morfina em anidrido acético, criando a Diacetilmorfina (Heroína®), uma droga sem os efeitos colaterais da morfina.

Inicialmente, a heroína era oferecida para dependentes de morfina, como possível tratamento para a droga-adição. No início do século XX, a droga-adição por heroína começa a ser amplamente divulgada. Em 1932, a venda legal de narcóticos nos EUA é banida.

Propriedades Farmacológicas da Morfina e Derivados

Atenuação eficaz da dor, antitussígeno, antidiarréico, alterações psicológicas acentuadas: sonolência, euforia e indiferença às motivações básicas. O uso prolongado pode levar à tolerância e dependência.

Alcaloides do Ópio

• Morfina: Analgesia, sonolência, euforia, acentuada depressão respiratória, inibe motilidade intestinal, constrição da pupila, vômito.
• Codeína: Antitussígeno.
• Papaverina: Antiespasmódico.

Derivados Semissintéticos e Sintéticos

• Derivados semissintéticos: Heroína (muito mais potente e proibida).
• Drogas sintéticas (opióides): Meperidina, Petidina, Fentanil (analgésicos); Metadona (tratamento de dependência).

Receptores Opióides no SNC

Predominantes em sistemas que conduzem e integram as informações dolorosas, além de áreas pertencentes ao sistema límbico e estruturas de onde partem vias descendentes inibitórias.

Tipos de Receptores Opióides

• μ (mu): Analgesia, depressão respiratória, euforia e dependência física.
• κ (kappa): Analgesia, miose, disforia e sedação.
• Δ (delta): Alterações no comportamento afetivo.
• σ (sigma): Disforia, alucinações, estimulação vasomotora.
• Receptores ligados à proteína G.

Efeitos dos Opióides

Efeitos Centrais

Diminuem a atividade do SNC, deprimem centros da dor, tosse e vigília. Deprimem outras regiões encefálicas: controle da respiração, batimentos cardíacos e a pressão sanguínea.

Efeitos Periféricos

• Trato Gastrointestinal: Diminuição da motilidade do estômago e secreção gástrica, aumento do tônus do intestino delgado, aumento do tônus do intestino grosso e diminuição das ondas propulsivas (constipação).
• Trato Genitourinário: Depressão da função renal (diminuição do fluxo plasmático renal), aumento do tônus do esfíncter uretral, levando à retenção urinária.
• Útero: Pode haver prolongamento do trabalho de parto.
• Neuroendócrino: Estimulação da liberação dos hormônios Prolactina, Antidiurético e Somatotropina.

Uso Terapêutico

• Analgésicos: Para tratamento de dores intensas e crônicas, como a dor associada a câncer e outras doenças terminais.
• Tosse: O uso está bem diminuído devido ao desenvolvimento de antitussígenos sintéticos que não causam dependência.
• Diarreia: Elixir paregórico.

Efeitos Adversos

Comportamento agitado, tremor, disforia, depressão respiratória, náuseas e vômitos, constipação, retenção urinária, urticária. Pode levar à tolerância (necessidade de doses cada vez maiores para produzir analgesia), dependência e síndrome de abstinência (pode ser precipitada pelo uso de um antagonista opióide).

Abuso

Sensação de bem-estar, prazer, euforia, sonolência, letargia, tranquilidade, isolamento da realidade, mistura de realidade e fantasia, sonho acordado, alívio de dor e ansiedade, embotamento emocional.

Formas de Administração e Absorção

• Injeção intravenosa: Euforia "rush" (mais rápido e mais intenso, 7 a 8 segundos).
• Injeção intramuscular: Início lento da euforia (5 a 8 minutos).
• Cheirada ou fumada: Menos intenso (10 a 15 minutos para euforia).

A absorção depende da via de administração. Por via oral, a biodisponibilidade dos opióides sofre redução devido ao metabolismo de primeira passagem.

São metabolizados no fígado (na sua maioria) e excretados por via renal de forma inalterada ou em compostos polares.

Transtornos Neurodegenerativos

Quadro clínico caracterizado pela morte neuronal, em geral de grupos específicos de neurônios do SNC, com evolução gradual, insidiosa e irreversível.

Comumente associados à idade. O envelhecimento é um processo degenerativo.

Danos por Radicais Livres

Danos são frequentemente causados por radicais livres ($ ext{O}_2$, $ ext{H}_2 ext{O}_2$, $ ext{OH}$), que são produtos do metabolismo celular aeróbio. Com o envelhecimento, o corpo perde a capacidade de combater o acúmulo destas substâncias, que podem causar danos à molécula de DNA, resultando em morte celular. Tanto o envelhecimento normal quanto os transtornos neurodegenerativos envolvem o acúmulo de radicais livres.

Exemplos de Transtornos Neurodegenerativos

Parkinson, Alzheimer, Coreia de Huntington, Esclerose Lateral Amiotrófica (todas elas decorrem de uma relação entre fatores genéticos e ambientais).

Doença de Parkinson

Redução de neurônios dopaminérgicos, levando a: tremor em repouso, rigidez muscular, diminuição dos movimentos, desequilíbrio postural. Progide de 5 a 10 anos para um estado de rigidez e acinesia.

Corpos de Lewy: agregados proteicos que se acumulam dentro do neurônio (intra-citoplasmático).

Hipóteses Etiológicas

Ação de neurotoxinas ambientais $ ightarrow$ Anormalidades mitocondriais $ ightarrow$ Produção de radicais livres (predisposição genética, envelhecimento cerebral).

Neurotoxina - MPTP: Acarreta um quadro semelhante ao parkinsonismo (rotenona, pesticida, também faz o mesmo).

Farmacoterapia

• Anticolinérgicos: Restabelecem o equilíbrio perdido entre acetilcolina e Dopamina.
• L-DOPA: Administrado em conjunto com substância que inibe a dopa-descarboxilase.

Coreia de Huntington

Alteração no gene $ ext{IT5}$, localizado no cromossomo 4, acarreta alterações na proteína huntingtina.

Causa rigidez muscular. Com a evolução do quadro, os movimentos voluntários ficam mais lentos e os involuntários aumentam, afetando cabeça, tronco e membros. Dificuldade para articular palavras e engolir alimentos. Não existe tratamento farmacológico específico. Para as alterações motoras, são usadas normalmente drogas que causam sedação.

Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA)

Perda progressiva de neurônios motores encefálicos (neurônios motores superiores) e da medula espinhal (neurônios motores inferiores).

Fraqueza muscular progressiva e deterioração dos músculos, tremor dos músculos, cãibras, reflexos exaltados, diminuição da sensibilidade e aumento do tônus muscular.

Mutação do gene que codifica a proteína $ ext{SOD1}$ (casos familiares, que são 10% do total). Outras teorias da causa: Autoimunidade, excitotoxicidade, toxicidade por radicais livres e infecção viral.

Farmacoterapia

Riluzol: Inibe liberação de Glutamato e bloqueia receptores do tipo $ ext{NMDA}$. Náuseas e vômitos são os primeiros efeitos adversos.