Farmacologia Clínica: Corticoides, Epilepsia e Psicotrópicos

Corticoterapia

Ações e Efeitos Colaterais Gerais

Ações: Antialérgico, Imunossupressor, Anti-inflamatório (inibição da COX), Reposição hormonal.

Efeitos Colaterais: Hiperglicemia, aumento da Pressão Arterial (PA), resposta metabólica ao estresse.

Classificação por Duração de Ação

• Ação Curta: Cortisol.
• Ação Intermediária (mais utilizados): Prednisona (Prednisolona/Metilprednisolona), Triamcinolona.
• Ação Longa: Betametasona, Dexametasona (uso prolongado, maior risco de efeitos colaterais).

Síndrome de Cushing

Decorrente do aumento do nível de cortisol. Sintomas: obesidade, fácie em lua cheia, pletora, aumento da resistência à insulina (podendo levar a Diabetes Mellitus - DM).

Síndrome de Retirada

O organismo entende que o aumento de corticoides leva à inibição do eixo Hipotálamo-Hipófise-Adrenal (HHA), causando atrofia da adrenal. Requer retirada gradual.

Regimes de Retirada (A: Alta dose, M: Média dose, B: Baixa dose)

Dosagem: A: 40-100mg/dia | M: 15-40mg/dia | B: 5-15mg/dia

Epilepsia

Tratamento por Tipo de Crise

• Crise Generalizada: Valproato.
• Epilepsia Focal (Adultos): Carbamazepina (também usada em crianças), Fenitoína e Valproato.
• Idosos: Gabapentina e Lamotrigina.
• Associação: Valproato + Lamotrigina.
• Emergência (Estado de Mal Epiléptico): Diazepam; Fenitoína, Fosfofenitoína ou Fenobarbital (crianças); Midazolam, Propofol, Tiopental.

Mecanismos de Ação (MOA)

• Bloqueio de Canais de Sódio Voltagem-Dependentes (VSCC): Carbamazepina, Fenitoína, Valproato, Lamotrigina.
• Bloqueio de Canais de Cálcio Tipo T (CCa Tipo T): Valproato; Succinimidas e Etossuximida (para crises de ausência).

Bloqueio da Sinapse Glutamatérgica

• Diminuição de Glutamato: Lamotrigina.
• Bloqueio NMDA: Levetiracetam.
• Bloqueio AMPA: Topiramato.

Potencialização do GABA

• Aumento da Liberação: Gabapentina.
• Inibição da GABA Transaminase: Valproato.
• Bloqueio da Captação Neuronal: Tiagabina.
• Atuação na Unidade Receptora GABA-A: Fenobarbital, Benzodiazepínicos (BNZ).

Outros Mecanismos

• Antagonismo α2δ dos canais de cálcio neuronal (diminuição de glutamato): Gabapentina, Pregabalina.
• Antagonismo SV2A: Levetiracetam.

Efeitos Colaterais

• Valproato: Alopecia, ganho de peso, lesão hepática, pancreatite e inibição da CYP.
• Carbamazepina: Ganho de peso, aplasia de medula, lesão hepática e indução enzimática.
• Aplasia de Medula: Lamotrigina, Etossuximida.
• Lesão Hepática: Fenobarbital, Lamotrigina, Etossuximida, Fenitoína.
• Perda de Peso: Topiramato e Zonisamida.

Opioides

Atenção: Não devem ser usados em casos de cálculo renal, pois podem provocar espasmos do ureter. Causam tolerância e crise de abstinência se a retirada for abrupta.

Efeitos Específicos e Características

• Morfina: Náuseas e vômitos. Causa menos depressão respiratória devido à atividade adrenérgica da dor. Desgranula mastócitos, liberando histamina, o que gera hipotensão (cuidado em IAM ou hipovolemia). Diminui o consumo de O₂ (potencializando a hipotensão).
• Meperidina: Meia-vida curta, o que pode levar à toxicidade.
• Codeína: Usada para tosse.
• Metadona: Usada para dor oncológica; possui efeito curto.
• Fentanil: Meia-vida curta; usado em anestesia venosa ou por emplastro transdérmico.
• Agonistas Parciais: Causam pouca depressão respiratória, menos constipação e espasmo biliar. São menos potentes, utilizados no tratamento da dependência farmacológica.

Antipsicóticos

Possuem baixo risco de toxicidade e não produzem dependência.

Antipsicóticos Típicos (Primeira Geração)

Clorpromazina, Haloperidol, Fenotiazina, Flupenridol.

A diminuição da ação da Dopamina (D₂) faz com que a Acetilcolina (Ach) seja liberada em excesso, produzindo a Síndrome Extrapiramidal (SEP). Além do bloqueio D₂, ocorre bloqueio de receptores:

• Muscarínicos (M): Xerostomia, midríase, taquicardia, aumento da Pressão Intraocular (PIO).
• Histamina (H₁): Aumento de secreções, sedação, ganho ponderal.
• Alfa-1 (α₁): Taquicardia reflexa, diminuição da PA e sonolência.

Tratamento da Síndrome Extrapiramidal (SEP)

Antipsicóticos Atípicos (Segunda Geração)

Bloqueiam D₂ e 5HT₂ (Mecanismo: Bloqueio D₂ leva à diminuição de DA; Bloqueio 5HT₂A leva à diminuição de 5HT e aumento de DA).

Efeitos Colaterais Específicos

Efeitos gerais: Taquicardia e hipotensão postural.

• Quetiapina: Aumenta a possibilidade de catarata.
• Clozapina: Agranulocitose, sedação, ganho ponderal (devido ao bloqueio H₁ e muscarínico).
• Risperidona: Ganho de peso, aumento no intervalo QT.
• Olanzapina: Ganho de peso, hiperlipidemia, diabetes.
• Ziprasidona: Aumento do intervalo QT.

Depressão

Antidepressivos Tricíclicos (ATC)

Bloqueiam a recaptação de Noradrenalina (NET), Serotonina (SERT) e Dopamina (DART). No entanto, também bloqueiam H₁, Muscarínicos (M), Alfa (α) e Canais de Potássio (PDC), causando muitos efeitos colaterais.

• Aminas Secundárias (Bloqueio NA > 5HT): Nortriptilina (cuidado em pacientes com afeto negativo).
• Aminas Terciárias (Bloqueio 5HT > NA): Amitriptilina, Clomipramina, Imipramina.
• Tetracíclicos: Mianserina e Maprotilina.

O aumento de NA promove a diminuição do limiar convulsivo. O aumento de 5HT reduz DA, o que pode levar ao agravamento do Parkinson, hiperprolactinemia, etc.

Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina (ISRS)

• Fluoxetina: Inibição de sistemas CYP. Tem efeito sobre a NO sintetase. Faz o bloqueio 5HT₂C, inclusive nos neurônios gabaérgicos, o que promove a diminuição da liberação de GABA nos neurônios adrenérgicos e dopaminérgicos, aumentando a liberação desses NT no córtex pré-frontal, e havendo o efeito ansiogênico (todos os outros ISRS são ansiolíticos).
• Fluvoxamina: Receptores sigma 1 e 2.
• Sertralina: NO sintetase, receptores sigma, inibição da recaptação de dopamina.
• Paroxetina: NO sintetase; bloqueio muscarínico (Ach).
• Citalopram: Bloqueio H₁.
• Escitalopram: Considerado o melhor ISRS.

Efeitos Colaterais dos ISRS

Normalmente melhoram com o down-regulation dos receptores pré-sinápticos.

• Agravamento do Parkinson (devido à modulação no neurônio gabaérgico e dopaminérgico).
• Náuseas, diarreia (via 5HT₃), cefaleia, insônia.
• Perda de Peso: A elevação da serotonina reduz os impulsos hipotalâmicos do apetite (mecanismo similar à Sibutramina).
• Disfunção Sexual (Longo Prazo): Ativação dos receptores 5HT₂A e C inibe as vias nervosas que levam à sensação de orgasmo a partir da medula. Além disso, a diminuição da dopamina causa o aumento da prolactina.
• Síndrome Serotoninérgica: Risco em associação com iMAO.
• Síndrome da Apatia: Devido à diminuição da dopamina.

Inibidores da Recaptação de Dopamina e Noradrenalina (IRDN)

Bupropiona: Efeito dose-dependente; bloqueia mais receptores de dopamina do que noradrenalina.

Vantagens: Não produz disfunção sexual por não se relacionar com receptores 5HT e não promove diminuição da dopamina (útil em pacientes com Parkinson). Produz sensação de recompensa, podendo ser utilizada para a cessação do tabagismo.

Desvantagens: Diminui o limiar convulsivo, não podendo ser utilizada em pacientes com depressão psicótica e epilépticos.

Inibidores da Recaptação de Serotonina e Noradrenalina (IRSN)

Duloxetina e Venlafaxina. Em doses baixas, interferem com a serotonina; em doses altas, com a noradrenalina. Assim, controlam os afetos positivos, negativos, atenção e comportamento.

A Venlafaxina pode causar Hipertensão Arterial Sistêmica (HAS), pois tem um efeito dose-dependente na recaptação de noradrenalina.

Inibidores Seletivos da Recaptação de Noradrenalina (ISRN)

Reboxetina: Usada para pacientes com predomínio de redução do afeto positivo, apatia e fadiga.

Fármacos Desinibidores (Antagonistas de Autorreceptores)

Bloqueiam autorreceptores modulatórios negativos (α₂, 5HT₁A e D₂), levando ao aumento imediato das monoaminas.

Mirtazapina: Faz bloqueio α₂, 5HT₂A (relacionado à disfunção sexual e sedação) e 5HT₂C, e 5HT₃ (modula a Ach, levando à diminuição de náuseas, vômitos e diarreia), aumentando a noradrenalina e serotonina. Realiza também bloqueio H₁, causando sedação e ganho de peso.

Moduladores das Monoaminas Cerebrais

Usados no tratamento da ansiedade e insônia. Não são primeira escolha para depressão. Não alteram o peso corporal ou causam disfunção sexual. Provocam sedação.

• Nefazodona: Fraca inibição da recaptação de NE e 5HT. Além disso, é antagonista 5HT₂ (A>C) e antagonista α₁. Desvantagem: Pode causar insuficiência hepática e alterações visuais (pelo bloqueio α₁).
• Trazodona: Fraca inibição da recaptação de 5HT. Antagonista 5HT₂ (A>C), antagonista α₁ e H₁. Desvantagem: Priapismo e hipotensão ortostática (bloqueio α₁).

Inibidores da Monoamina Oxidase (iMAO)

A MAO controla os níveis normais de monoaminas livres no citosol.

• Não Seletivos Irreversíveis: Fenelzina, Tranilcipromina.
• Seletivos MAO-A Reversíveis: Moclobemida.

Não são drogas de primeira escolha, pois a meia-vida é baixa, devendo ser usadas 3 a 4 vezes por dia. São usadas em depressão atípica ou resistente. Outra desvantagem é a interação com alimentos e medicamentos.

Efeitos Colaterais: Crise serotoninérgica, ganho de peso, hipotensão e disfunção sexual.

Ansiedade

Buspirona

Agonista parcial 5HT₁A. No receptor pós-sináptico, impede a 5HT de gerar ansiedade. No pré-sináptico, realiza feedback negativo. Com o agonismo prolongado, ocorre dessensibilização dos 5HT₁A, aumentando a serotonina na fenda sináptica, ativando 5HT₂C no neurônio gabaérgico, liberando GABA em direção à amígdala, resultando no efeito ansiolítico. Não causa dependência ou tolerância. Utilizada quando há restrição a Antidepressivos (AD) e Benzodiazepínicos (BZD); mais indicada para idosos.

Propranolol

É altamente lipossolúvel, o que favorece sua escolha neste caso, pois tem mais facilidade de atravessar a Barreira Hematoencefálica (BHE).

Efeitos: Redução da taquicardia, do consumo de O₂ pelo miocárdio e redução da PA (efeitos beta-1).

Redução de Tremores: Ação central (bloqueio dos estímulos da amígdala para o tronco encefálico, resultando em resposta motora) e efeito periférico (nos neurônios colinérgicos, receptores beta-2 facilitam a liberação de acetilcolina na placa motora).

Novos Alvos Terapêuticos

• Antagonistas CRF₁: Na ansiedade, há uma secreção elevada de CRF e uma ação prolongada nos receptores, com consequente aumento dos níveis de glicocorticoides. O bloqueio dos receptores ajuda a modular essa resposta.
• Antagonistas V₁B: Receptor de vasopressina que libera ACTH durante o estresse. O bloqueio resulta na diminuição de ACTH e corticosteroides.
• Ligantes α₂δ: A Gabapentina se liga a essas subunidades nos Canais de Sódio Voltagem-Dependentes (VSCC), bloqueando a liberação de neurotransmissores (NT). Usado para ansiedade social e pânico.