Farmacologia: Receptores, Farmacocinética e Dinâmica

Encefalite letárgica

Encefalite letárgica: Infecção por bactéria que causa resposta autoimune. Antígenos nos núcleos da base.

Parkinson

Parkinson: Doença degenerativa, com morte dos neurônios da substância negra que causa diminuição da projeção dopaminérgica para os núcleos da base (corpo estriado).

Farmacocinética

Farmacocinética: Refere-se a tudo aquilo que o organismo realiza com a droga: absorção, metabolização, distribuição, biotransformação e excreção. A passagem de drogas pelas membranas celulares depende do seu grau de ionização, tamanho, lipossolubilidade e da composição das membranas.

As drogas passam pela membrana pelos mecanismos:

• Filtração — processo passivo;
• Transporte ativo — proteínas de transporte (ex.: L-dopa/levedopa);
• Transporte facilitado — proteínas de transporte sem gasto de energia;
• Difusão passiva — precisa ser lipossolúvel e depende do gradiente de concentração (é o mecanismo mais comum).

Absorção

Absorção: Passagem da droga do meio externo para a corrente circulatória sistêmica.

↑ lipossolúvel = ↓ ionizado = ↑ absorção

O pH influencia na ionização do fármaco: as moléculas têm maior facilidade de serem ionizadas em um meio oposto ao seu pH. Ex.: se a droga é ácida, haverá maior ionização em meio básico.

Se a droga é ácida, haverá ↑ absorção no meio ácido.

↑ concentração = ↑ absorção / ↑ irrigação = ↑ absorção / ↑ superfície = ↑ absorção

Vias de administração

Enteral — ORAL A maior parte é absorvida no intestino delgado devido à grande superfície de contato. Pontos negativos: o esvaziamento gástrico pode demorar e ocorre metabolismo de primeira passagem (parte da droga é metabolizada no fígado).

SUBLINGUAL Absorção maior e mais rápida que a oral. Ponto negativo: gosto ruim que pode irritar a mucosa oral.

RETAL O metabolismo de primeira passagem é menor do que na via oral, porém ocorre.

Parenteral — INTRAMUSCULAR Não há metabolismo de primeira passagem. Ponto negativo: apenas drogas hidrossolúveis podem ser administradas.

SUBCUTÂNEA Idem à intramuscular, porém em menor quantidade.

INTRAPERITONEAL Empregada exclusivamente em animais (pesquisa).

ENDOVENOSA — absorção imediata e sem metabolismo de primeira passagem.

Modelo dos dois compartimentos

A droga chega mais rapidamente às regiões com maior perfusão (irrigação) e posteriormente aos tecidos com menor perfusão.

Sistema Nervoso Central

SNC: Barreira hematoencefálica que dificulta ou impede a passagem de substâncias do sangue para o SNC.

Metabolização / Biotransformação

Metabolização ou biotransformação: Transformação da droga em um composto mais polar, não lipossolúvel e que, por isso, não é reabsorvido. Órgão principal: fígado. As reações ocorrem nos hepatócitos e envolvem enzimas.

Fase I

• Oxidação: composto + oxigênio;
• Redução: diminuição de um constituinte eletronegativo;
• Hidrólise: ligações químicas são rompidas;

Farmacodinâmica

Farmacodinâmica: Refere-se ao que a droga faz com o organismo: seus efeitos.

História

John Cade (1949): Uso do lítio — primeira droga introduzida na clínica. Cade acreditava que ácido úrico em excesso causava mania (atual transtorno bipolar). Através de estudos percebeu que o lítio era útil.

Henri Laborit: Utilização da clorpromazina como agente antipsicótico; seu uso foi intensificado em 1952 por Delay e Deniker.

Conceitos de receptor

Conceito de receptor: Inicialmente pensava-se que a maioria das drogas funcionava ao se ligar, reversivelmente, a receptores na membrana.

Curva dose‑resposta: ↑ droga = ↑ ocupação de receptores = ↑ efeito.

Eficácia e potência

Eficácia: Efeito máximo obtido por uma droga.

Potência: Dosagem necessária para que a droga exerça determinado efeito.

Variação biológica

Variação biológica: Resultados diferentes obtidos em experimentos iguais em grupos distintos de animais.

Reserpina

Reserpina: Impede o armazenamento e o transporte de neurotransmissores, afetando a recaptação/armazenamento da dopamina.

Agonistas e antagonistas

Drogas agonistas: Possuem afinidade pelo receptor e exercem atividade intrínseca (ativação ou inibição enzimática, modulação de canais iônicos, transcrição do DNA).

Drogas antagonistas: Possuem afinidade pelo receptor, porém não exercem atividade; apenas bloqueiam o receptor.

Tipos de antagonismo

Antagonismo farmacológico/por bloqueio de receptores: Pode ser reversível/competitivo — aumento do agonista desfaz o bloqueio do antagonista; ou irreversível/não competitivo — aumento do agonista não produz efeito e o antagonista permanece ativo.

Antagonismo químico: Duas substâncias se combinam em solução e neutralizam a droga ativa.

Antagonismo farmacocinético: O antagonista reduz a quantidade da droga ativa em seu sítio de ação.

Antagonismo fisiológico: Efeitos opostos de duas drogas que se cancelam mutuamente.

Agonistas parciais e inversos

Agonistas parciais: Compostos que, mesmo em altas concentrações, são incapazes de produzir o efeito de um agonista pleno/total.

Agonistas inversos: Possuem efeito oposto aos agonistas no mesmo sítio de ligação.

Escala de atividade: Agonista pleno/total: 1 — Antagonista: 0 — Agonistas parciais: >0 e <1 — Agonistas inversos: -1

As drogas podem ser agonistas parciais em alguns receptores e plenos em outros. Ex.: Buspirona nos receptores 5‑HT1A pós‑sinápticos atua como agonista parcial; enquanto nos autorreceptores 5‑HT1A dos núcleos da rafe atua como agonista pleno/total.

Modelos e teorias de receptor

Teoria clássica do receptor: Há apenas uma população de receptores, ativada apenas por agonistas.

Modelo dos dois estados: Ativação constitutiva = efeito mesmo na ausência do agonista. Equilíbrio entre os estados ativado e inativado. Agonistas inversos favorecem o estado inativado.

Estrutura dos receptores

Existem quatro superfamílias, das quais três são de membrana (acoplados a canais iônicos, proteína G e de atividade enzimática — ligados a quinases) e uma é intracelular.

Receptores ionotrópicos

Acoplados diretamente a canais iônicos; ação rápida; proteínas oligoméricas dispostas ao redor do canal:

• Nicotínicos (acetilcolina);
• Glicina (ativado por glicina; bloqueado por estricnina);
• GABAérgicos (GABA-A e GABA-C);
• Glutamatérgicos (NMDA, AMPA e cainato);
• Serotoninérgico: 5‑HT3.

Receptores metabotrópicos

Acoplados a proteína G, exercendo atividade em domínios intracelulares. Adrenalina atua em receptores do tipo β, promovendo aumento da atividade da adenilato ciclase e do segundo mensageiro AMPc. A proteína G é composta por três subunidades: alfa, beta e gama; a subunidade alfa contém GDP no estado inativo. Quando o receptor é ativado, o GDP é trocado por GTP, fazendo com que a subunidade alfa se separe e ative ou iniba várias enzimas.

Tipos: Gi — inibitórias; Gs — estimulatórias.

Alvos das proteínas G: Via de atalho — controlam canais iônicos (ex.: no músculo cardíaco, a subunidade beta/gama regula canais de potássio); ou ativam enzimas (ex.: sistema adenilato ciclase/AMPc; e sistema fosfolipase C/fosfatidilinositol que gera IP3 e DAG).

IP3 aumenta a concentração intracelular de cálcio, provocando contração, secreção e ativação enzimática. DAG ativa a proteína quinase C, que controla muitas funções celulares.

Receptores ligados à quinase

Exercem atividade intracelular através da quinase. São compostos pelos receptores de insulina e de vários fatores de crescimento; estão envolvidos com crescimento e divisão celular.

Receptores intracelulares

Regulam a transcrição gênica; glicocorticóides e alguns hormônios possuem receptores intracelulares; para tal precisam ser substâncias lipossolúveis que atravessam a membrana. Os receptores ativados ligam-se ao DNA genômico e alteram a expressão gênica.

Segundos e terceiros mensageiros

2º mensageiros: Substâncias citoplasmáticas que regulam funções celulares (AMPc, GMPc, derivados do ácido araquidônico, cálcio e fosfatidilinositol).

3º mensageiros: Conjunto de genes ativados por segundos mensageiros. Os produtos proteicos desses genes aumentados se ligariam ao DNA modificando a transcrição — alterações estruturais e persistentes. Pode ocorrer por uso prolongado de drogas.