Metabolismo de Lipídeos: Oxidação, Cetogênese e Síntese de Colesterol

A lipase dos adipócitos hidrolisa os triacilgliceróis em ácidos graxos e glicerol. O glicerol, através da glicerolquinase, é convertido em glicerol-3-fosfato, que é transformado em di-hidroxiacetona fosfato, um intermediário da glicólise ou da gliconeogênese.

Já os ácidos graxos são transportados pela albumina até os tecidos para serem oxidados. Primeiramente, são posto em forma ativada, no caso acil-CoA, reação catalisada pela acil-CoA sintetase. Porém, a membrana interna da mitocôndria é impermeável à acil-CoA, e apenas o radical acil é colocado para dentro pela carnitina: a carnitina aciltransferase 1 transfere o radical para a carnitina, esta é transportada através de uma translocase específica para dentro da mitocôndria, a carnitina aciltransferase 2 doa o radical para uma CoA da matriz mitocondrial, e a carnitina retorna ao citosol pela translocase, e então ocorre a oxidação.

Beta-oxidação (Ciclo de Lynen)

A via oxidativa é a beta-oxidação ou ciclo de Lynen. Ao final da via, o acil forma acetil-CoA:

1. Oxidação: acil-CoA à enoil-CoA, a custo de energia (reação irreversível), com ajuda da acil-CoA desidrogenase;
2. Hidratação da dupla formando 3-hidroxiacil-CoA;
3. Oxidação do grupo hidroxila a carbonila, formando β-cetoacil-CoA e NADH + H⁺;
4. Quebra da β-cetoacil-CoA por reação com CoA, formando acetil-CoA e acil-CoA com 2 C a menos. Esta refaz o ciclo até restar apenas acetil-CoA.

Peroxissomos

Os ácidos graxos de cadeia longa penetram sem auxílio da carnitina e convertem-se em acil-CoA. Sua oxidação é catalisada pela acil-CoA oxidase, que reduz o oxigênio a água oxigenada (H₂O₂), a qual, devido à catalase presente, decompõe-se em H₂O e O₂. A acil-CoA insaturada que sobra é oxidada pela mesma etapa da β-oxidação, com a presença da tiolase, que faz o papel da enoil-CoA hidratase e da β-hidroxiacil-CoA desidrogenase. A tiolase só aceita acil-CoA acima de 8 C.

Com número ÍMPAR de carbonos, também ocorre pela β-oxidação; porém, a última volta do ciclo inicia com uma acil-CoA de 5 C, produzindo 1 acetil-CoA e 1 propionil-CoA, ao invés de 2 acetil-CoA. O propionil-CoA é convertido em succinil-CoA, que participa do ciclo de Krebs.

No caso de ácidos graxos insaturados, a β-oxidação forma acil-CoA insaturada na forma cis, sendo necessárias outras enzimas, além destas, para formar a forma trans e então seguir a via normalmente.

No caso de ácidos graxos ramificados, por ter um metil no C-β, a acil-CoA desidrogenase não reconhece o substrato, e a β-oxidação começa, ocorrendo nos peroxissomos: 1º) hidroxilação do C-ω, confundindo-se com a degradação de ácidos graxos hidroxilados; 2º) oxidação e descarboxilação do metil, estando agora o C-β sendo assim ativado e oxidado pelo ciclo.

Corpos Cetônicos e Cetogênese

A acetil-CoA normalmente gera acetoacetato e β-hidroxibutirato. O acetoacetato, por descarboxilação espontânea, gera acetona.

A cetogênese (sua síntese) ocorre na matriz mitocondrial através da condensação de 3 moléculas de acetil-CoA em 2 etapas. 1º) Catalisada pela tiolase, 2 moléculas de acetil-CoA formam acetoacetil-CoA; esta reação, quando no sentido oposto, constitui a última reação da última volta do ciclo de Lynen. 2º) O acetoacetil-CoA junta-se à terceira acetil-CoA formando 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA). Sua quebra origina acetoacetato e acetil-CoA, aproveitados como fonte de energia no coração, principalmente por possuir a β-cetoacil-CoA transferase.

Ou seja, os corpos cetônicos são um veículo para transferência de carbonos oxidáveis, provenientes da acetil-CoA, do fígado para outros órgãos.

Síntese de Triacilglicerol

O triacilglicerol é obtido por acilação do diacilglicerol no fígado, com ajuda da glicerolquinase. Pela via alternativa, é sintetizado a partir de acil-CoA e glicerol-3-fosfato; este é acilado em 2 etapas, formando o fosfatidato, que, por hidrólise do grupo fosfato, gera diacilglicerol. Estes são intermediários na síntese de fosfolipídeos.

Síntese de Colesterol

O colesterol inicia-se pela condensação de 2 acetil-CoA, gerando acetoacetil-CoA, que condensa com outra molécula, gerando HMG-CoA. Essa reação é catalisada pela tiolase e pela HMG-CoA sintase. A HMG-CoA é reduzida a mevalonato, consumindo 2 NADH + H⁺, catalisada pela HMG-CoA redutase, sendo esta a reação limitante da síntese do colesterol.

Esse mevalonato é fosforilado 2 vezes, consumindo 3 ATP, e depois é descarboxilado, formando o isopentenil-pirofosfato. Logo após, ocorre a formação do esqualeno, a partir de 6 isopentenil-pirofosfato. Este é ciclado e, através de outras inúmeras reações e consumo de O₂ e NADPH, com migração de ligações duplas, gera o colesterol. Esta via consome 18 ATP.