Transtornos Neurodegenerativos (TNDs) e Doença de Parkinson

Transtornos Neurodegenerativos (TNDs)

TNDs são quadros caracterizados pela morte neural e comumente associados ao envelhecimento.

Envelhecimento Neural:

• Perda do número de dendritos.
• Diminuição do número de contatos sinápticos.
• Morte neural.

Mecanismos de Dano Celular:

1. Síntese Proteica Inadequada:

• Erros e alterações nos mecanismos de controle da informação genética levam a uma síntese proteica inadequada, resultando em declínio da função celular.

2. Radicais Livres:

• Danos são causados por radicais livres (O₂, H₂O₂, OH⁻), que são produtos do metabolismo celular aeróbico.
• O corpo perde a capacidade de combater o acúmulo dessas substâncias, que podem causar danos à molécula de DNA.

O acúmulo de radicais livres causa o envelhecimento e os TNDs. Porém, nos TNDs, há a morte acentuada de grupos neuronais de regiões específicas do SNC. No envelhecimento, o processo é gradativo e inespecífico.

Todos os TNDs decorrem de uma interação entre:

• Fatores genéticos (vulnerabilidade).
• Fatores ambientais (toxinas, metabolismo neuronal alterado, envelhecimento).

Doença de Parkinson (DP)

A DP é caracterizada pela diminuição de neurônios dopaminérgicos (DOPA) da Substância Negra (via Nigro-estriatal).

Sintomas e Características:

• Tremor em repouso.
• Rigidez muscular.
• Acúmulo dos Corpos de Lewy (agregado proteico) dentro do neurônio.

Hipóteses Etiológicas:

Ação de neurotoxinas ambientais → Anormalidades mitocondriais → Produção de radicais livres → Predisposição genética.

Ação de Neurotoxinas (MPTP e Rotenona):

Esta hipótese é baseada na observação dos efeitos neurotóxicos da MPTP (1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetraidropiridina). Essa toxina acarreta um quadro muito semelhante ao Parkinson (em animais e humanos). A Rotenona, um pesticida agrícola, também possui efeito similar.

Mecanismo da MPTP:

1. A MPTP é degradada a MPP⁺ (1-metil-4-fenilpiridínio) pela MAO-B.
2. A MPP⁺ causa danos na mitocôndria, induzindo a peroxidação lipídica.
3. Isso altera a homeostasia de Ca²⁺, reduzindo ATP e acumulando radicais livres.

Tratamento da Doença de Parkinson

Não há cura; o tratamento visa apenas amenizar os sintomas. Opções incluem cirurgia (implante de células-tronco) e estimulação elétrica transcraniana, com o objetivo de aumentar a disponibilidade de DOPA.

Classes Farmacológicas Utilizadas:

1. Precursores de DOPA: Levodopa (L-DOPA).
2. Agonistas da DOPA: Bromocriptina, Pergolida, Lisurida, Pramipexol, Ropinerol.
3. Inibidores da MAO-B: Selegilina.
4. Inibidores da COMT: Tolcapone, Entacapone.
5. Estimuladores da Liberação de DOPA: Amantadina (bloqueio de receptores glutaminérgicos, diminuindo a excitotoxicidade do glutamato).
6. Anticolinérgicos: Biperideno.

Detalhes sobre a L-DOPA:

• Geralmente usada em fases mais tardias.
• Pode levar ao desenvolvimento de tolerância.
• Sintomas voltam a aparecer antes da próxima dose (fenômeno de “alteração do fim da dose” ou wearing off).
• Efeitos adversos incluem quadros psicóticos.
• A L-DOPA é metabolizada em DOPA antes de chegar ao cérebro pela enzima dopa-carboxilase.
• A DOPA não atravessa a Barreira Hematoencefálica (BHE), por isso a L-DOPA é administrada em combinação com outra droga.